一種阿加曲班藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及醫藥領域中的藥品，尤其是涉及一種穩定性好的供注射用的阿加曲班藥物組合物及其制備方法。與現有制劑相比，本發明的制劑大大提高了制劑的穩定性和生物利用度，提高了制劑產品的質量，減少了毒副作用，療效更顯著。
【專利說明】—種阿加曲班藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥領域中的藥品，尤其是涉及一種穩定性好的供注射用的阿加曲班藥物組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]阿加曲班由日本三菱(Mitsubishi)化學研究所最早研制合成的抗血栓藥。該藥于1990年2月在日本上市。，在英國，加拿大均有上市。2000年獲FDA批準上市，用于治療HIT病人。2002年美國FDA批準阿加曲班用于對需要進行介入治療的HIT病人進行抗凝處理。目前北美正在進行多中心臨床試驗用于驗證阿加曲班在急性缺血性中風治療中的安全性及療效。
[0003]阿加曲班是一種低分子的直接抑制凝血酶的制劑，由左旋精氨酸衍生而來，具有快速起效、抗凝效果顯著的特點。它對依附血凝塊的凝血酶也有強大抑制作用，其抑制反應快速可逆，且不產生相關抗體。阿加曲班主要由肝臟代謝，腎功能損害患者無需調整用藥。阿加曲班目前已被成功地應用于肝素誘導的血小板減少癥(HIT)患者血栓形成的預防和治療，并為周圍血管介入治療、血液透析、體外循環等提供抗凝處理。在日本與韓國，阿加曲班已被用于治療急性腦血栓形成，以及心肌梗死溶栓的輔助治療。該藥具有安全性好、副作用小、患者易于耐受等特點，在治療血栓性疾病中有廣闊的應用前景。
[0004]適應證:用于發病48小時內的缺血性腦梗死急性期病人的神經癥狀(運動麻痹)、日常活動(步行、起立、坐位保持、飲食)的改善。
[0005]作用機制:阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結合。阿加曲班的抗血栓作用不需要輔助`因子抗凝血酶III。阿加曲班通過抑制凝血酶催化或誘導的反應，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子V、VIII和XIII的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集發揮其抗凝血作用。
[0006]用法用量:通常對成人在開始的2日內1日6支(阿加曲班60mg)以適當量的輸液稀釋，經24小時持續靜脈滴注。其后的5日中1日2支(阿加曲班20mg)，以適當量的輸液稀釋，每日早晚各1次，每次1支(阿加曲班10mg)，1次以3小時靜脈滴注。可根據年齡、癥狀適當增減。請在醫生指導下進行。
[0007]申請號為CN201010177543.2的發明涉及涉及一種以阿加曲班為活性成分的注射用制劑。它是以阿加曲班的單一旋光異構體或其鹽、水合物為藥用活性成分，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本專利所說明的技術手段制備開發成供靜脈注射用的制劑。劑型包括粉針劑、小容量注射液或大容量注射液。
[0008]申請號為CN201110272104.4的發明公開了一種阿加曲班脂質體注射劑及其制法。通過選用特定重量配比的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、和吐溫80，制成品質優異的阿加曲班脂質體注射劑。
[0009]本發明人經過長期研究，意外發現，應用特殊的輔料倍他環糊精，能有效提高阿加曲班在水中的溶解度，加入倍他環糊精及依地酸鈣鈉的阿加曲班藥物組合物，穩定性好，不僅成功解決了阿加曲班的穩定性差的問題，降低生產成本，易于實施，可實現產業化，經濟效益顯著。

【發明內容】

[0010]本發明的第一目的在于提供一種供注射用的阿加曲班藥物組合物，該阿加曲班注射液穩定性好，對提高產品收率，降低成本，實現產業化，更好的應用于臨床，具有更明顯的優勢。
[0011]本發明的第二目的在于提供本發明所述的供注射用的阿加曲班藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的阿加曲班藥物組合物，澄明度好，穩定性好。
[0012]為實現本發明的第一目的，本發明采用如下技術方案:
[0013]一種供注射用的阿加曲班藥物組合物，每1000支所述的阿加曲班藥物組合物，其配方組成為:
[0014]
MMmIOg
儕他壞糊粘:30g
依地酸鈣鈉4g
汴射用水加乍20La
[0015]本發明所述的阿加曲班藥物組合物是采用如下方法制備的:
[0016]取處方量注射用水90%，溫`度在70_80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉和倍他環糊精，攪拌溶解后；加入處方量的阿加曲班，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%鹽酸溶液調節pH值范圍在3.0-5.0 ;向藥液中加入0.1%藥用炭，攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121°C熱壓滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得阿加曲班注射液。
[0017]傳統的阿加曲班注射液，對光穩定性差，易降解，質量無法保證。
[0018]本發明中，在對阿加曲班注射液光的穩定性研究過程中，由于阿加曲班難溶于水，加入其它增溶劑和助溶劑不能有效提高阿加曲班的溶解，經過試驗發現加入三倍于阿加曲班的倍他環糊精能使阿加曲班很好的溶解；又經試驗發現選用一定量的依地酸鈣鈉，絡合金屬離子后，再溶解阿加曲班，可以有效提高該制劑對光的穩定性，也使其不易析出，有關物質無變化。經過數十次的試驗處方的篩選及試驗數據的總結，優化了其處方量，不僅解決了對光穩定性差的問題，而且使產品澄明度好，產品質量穩定。
[0019]本發明所述一種供注射用的阿加曲班藥物組合物，每1000支所述的阿加曲班藥物組合物，其配方組成為:
[0020]
PBfftliI班IOg
倍他環糊精30g
依地酸鈣鈉4g
注射川水加至20La
[0021]本發明人經過大量的試驗研究發現，當作數的阿加曲班藥物組合物為上述更有選配方時，所述的注射液的質量最佳，穩定性最好。
[0022]本發明的另一方面提供本發明所述的阿加曲班注射液的制備方法，該方法簡單易行，所制備的阿加曲班注射液對光穩定，澄明度好，穩定性好。
[0023]本發明所提供的制備方法包括:取處方量注射用水90%，溫度在70-80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉和倍他環糊精，攪拌溶解后；加入處方量的阿加曲班，攪拌至溶解完全；測得初始pH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%鹽酸溶液調節pH值范圍在
3.0-5.0 ;向藥液中加入0.1%藥用炭，攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121°C熱壓滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得阿加曲班注射液。
[0024]按照本發明方法制得的阿加曲班注射液經工業化放大生產機穩定性考察，證明產品穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。
[0025]加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對阿加曲班并無吸附，本發明人采用紫外可見分光光度法測定阿加曲班的含量，考察了藥用炭、溫度、吸附時間對注射液中阿加曲班含量的影響。結果表明，藥用炭用量在0.05%,吸附時間在30分鐘，吸附溫度在70-80°C，效果最佳。
[0026]本發明產品為阿加曲班的滅菌水溶液，滅菌條件很關鍵，既要達到滅菌效果，又不能破壞溶液，本發明人對滅菌條件進行了考察，詳見試驗例。結果表明，在121°C熱壓滅菌20分鐘，效果最佳。
[0027]與現有技術相比，本發明具有如下優點: [0028]1)本發明所提供的新的阿加曲班組合物徹底解決了阿加曲班對光的穩定性問題。
[0029]2)本發明所提供的阿加曲班注射液對于提高該產品的收率、降低產品的市場風險，更好的應用于臨床治療有著很大的幫助。
[0030]3)本發明所提供的新的阿加曲班組合物經工業化大生產及穩定性考察，證明產品質量穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。
[0031 ] 4)本發明所提供的新的阿加曲班組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的阿加曲班注射液對光穩定，不會析出，澄明度好，穩定性好。
【具體實施方式】
[0032]下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明
[0033]實施例1
[0034]每1000支所述的阿加曲班注射液藥物組合物，其配方組成為:
[0035]
阿加曲班10g
倍他壞糊楮30g
依地酸鈣鈉4g
注射用水ftl^20Le
[0036]制備工藝:取處方量注射用水90%，溫度在70_80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉和倍他環糊精，攪拌溶解后；加入處方量的阿加曲班，攪拌至溶解完全；測得初始pH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%鹽酸溶液調節pH值范圍在3.0-5.0 ;向藥液中加入
0.1%藥用炭，攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121°C熱壓滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得阿加曲班注射液。
[0037]試驗例I
[0038]該試驗例在于考察本發明所提供的阿加曲班組合物的穩定性。
[0039]阿加曲班注射液的加速試驗
[0040]按照本發明實施例1的方法制備一批阿加曲班注射液按照市售包裝，在40°C ±2°C，RH75%±5%的條件放置6個月，期間分別于第1、2、3、6個月取樣，按照穩定性檢查項目檢測，并與0天數據比較。
[0041]1、考察項目
[0042]重點考察:性狀、pH值、可見異物、滲透壓摩爾濃度、有關物質和含量。
[0043]2、試驗數據見下表
[0044]
【權利要求】
1.一種供注射用的阿加曲班藥物組合物，其特征在于，每1000支所述的阿加曲班藥物組合物，其配方組成為:阿加曲班10g倍他環糊精30g依地酸鈣鈉4g汴射出水加至20L
2.權利要求1所述的阿加曲班藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 取處方量注射用水90%，溫度在70-80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉和倍他環糊精，攪拌溶解后；加入處方量的阿加曲班，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%鹽酸溶液調節pH值范圍在3.0-5.0 ;向藥液中加入0.1%藥用炭，攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121°C熱壓滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得阿加曲班注 射液。
【文檔編號】A61P7/02GK103656610SQ201210365632
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月26日 優先權日:2012年9月26日
【發明者】張昊 申請人:天津市嵩銳醫藥科技有限公司