專利名稱：埃索美拉唑含藥微丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及制藥領域關于藥物制劑中間體及其制備方法，特別是涉及一種以埃索美拉唑為主藥的含藥微丸及其制備方法，即一種埃索美拉唑含藥微丸中間體及其制備方法。
背景技術：
埃索美拉唑為奧美拉唑的(S)-異構體，是一種較新的質子泵抑制劑，廣泛應用于臨床，其化學名為5-甲氧基-2- ((S) - ((4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-卩比唳基)甲基)亞硫酰基)-IH-苯并咪唑,結構式如下
'''N 、b H 埃索美拉唑的作用機制與奧美拉唑相同，即在酸性條件下質子化，埃索美拉唑轉變為具有抑制HVK+ -ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速與H+/K+-ATP酶上半胱氨酸的巰基結合形成二硫鍵，從而使酶失活，特異性抑制胃壁細胞內的H+/K+ -ATP酶活性從而抑制胃酸分泌。埃索美拉唑對酸不穩定，目前口服多采用腸溶衣制劑。微丸是指直徑小于2. 5mm的小球狀口服劑型，將藥于阻滯劑等混合制丸或先制成丸芯后包緩、控釋膜衣而制備的緩釋與控釋微丸，由于屬劑量分散型制劑，一次劑量有多個單元組成，于單劑量劑型相比具有許多優點能提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，從而提高生物利用度；通過幾種不同釋藥速度的小丸組合，可獲得理想的釋藥速率，取得預期的血藥濃度，并能維持較長的作用時間，避免對胃粘膜的刺激等不良反映；其釋藥行為是組成一個劑量的多個小丸組成復方影響，在體內的吸收具有良好的重現性；藥物在體內很少受到胃排空功能變化的影響，在體內的吸收具有良好得重現性；安全系數高；因此緩、控釋微丸是目前認為較理想的緩、控釋劑型之一，是目前緩、控釋制劑發展的方向。微丸的制備方法包括包衣鍋混合/包衣、流化床包衣、離心造粒機混合/包衣、擠出-滾圓造粒、液相結聚、熔融凝聚、熔融高速攪拌混合制粒和流化熔融制粒等方法。常用的幾種方法相比較而言，擠出-滾圓的載藥量大、硬度高、圓整度好、連續性好、產量和效率高；包衣鍋混合造粒的載藥量大、圓整度好、硬度不高；流化床和離心包衣造粒圓整度較好、硬度不高、載藥量不高、生產效率不高；擠出-滾圓方法在微丸的制備工藝中具有明顯優勢。但是，擠出-滾圓方法往往由于輔料原因而沒有采用，如原研產品埃索美拉唑腸溶片NEXIUM 即是采用流化床包衣制備含藥微丸丸芯，國內上市品種也基本均采用流化床包衣制備含藥微丸丸芯，對于該品種來說，載藥量很大，采用流化床包衣制備含藥微丸丸芯往往需要浪費大量的時間、人力和物力。

發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種以埃索美拉唑為主藥的含藥微丸及其制備方法，即一種埃索美拉唑含藥微丸中間體及其制備方法。本發明提供了一種以埃索美拉唑、甘露醇和交聯聚維酮為主要原料，另外還可加入藥學上可接受藥用輔料的新的埃索美拉唑含藥微丸的藥物組合物配方，并提供了一種利用擠出-滾圓的制備方法來生產本發明產品埃索美拉唑含藥微丸。與現有技術相比，利用本發明技術方案制備埃索美拉唑含藥微丸，提高了效率、避免浪費大量的時間、人力和物力；并且該方法簡單，得到的產品制劑中間體具有藥物穩定、重現性高等優點。為了解決上述問題，本發明采用的技術方案為
本發明提供一種埃索美拉唑含藥微丸，以重量百分含量表示，所述埃索美拉唑含藥微丸主要由原料埃索美拉唑及其衍生物25 50%，甘露醇20 50%和交聯聚維酮5 30%組成。 根據上述的埃索美拉唑含藥微丸，所述埃索美拉唑含藥微丸還含有藥學上可接受的藥用輔料。根據上述的埃索美拉唑含藥微丸，所述藥用輔料為抗酸劑、填充劑、粘合劑和潤滑劑中的任一種或一種以上。根據上述的埃索美拉唑含藥微丸，所述抗酸劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣、氫氧化鋁、氧化鎂、氫氧化鎂和氫氧化鈣中的任一種或一種以上；
所述填充劑為蔗糖、乳糖、糖粉、糊精、淀粉、微晶纖維素、海藻多糖、和殼聚糖中的任一種或一種以上；
所述粘合劑為水、無水乙醇、水和乙醇混合溶液、歐巴代溶液、羥丙甲纖維素溶液、羥丙基纖維素溶液、聚維酮溶液、聚乙烯醇溶液和羧甲基纖維素鈉溶液中的任一種或一種以上；(其中水和乙醇混合溶液中水和乙醇之間以任意比例進行混合；所述各種粘合劑的溶液均為水溶液，水溶液的質量百分濃度為多少O. 5 20%)
所述潤滑劑為滑石粉、氫化植物油、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鎂和硬脂醇中的任一種或一種以上。根據上述的埃索美拉唑含藥微丸，所述埃索美拉唑及其衍生物為埃索美拉唑、埃索美拉唑鈉鹽或埃索美拉唑鎂鹽。根據上述的埃索美拉唑含藥微丸，所述埃索美拉唑含藥微丸中埃索美拉唑的單位用量為10 SOmg(單位用量是指每個給藥單位中埃索美拉唑的含量，例如每粒含藥微丸膠囊中含埃索美拉唑40mg)。根據上述的埃索美拉唑含藥微丸，所述埃索美拉唑含藥微丸中埃索美拉唑的單位用量為20 40mg。根據上述的埃索美拉唑含藥微丸，所述埃索美拉唑含藥微丸通過藥物制劑學上的常規方法進一步制得埃索美拉唑腸溶微丸或埃索美拉唑緩釋微丸，從而進一步制得能夠滿足臨床需要的劑型。根據上述的埃索美拉唑含藥微丸，所述埃索美拉唑含藥微丸可進一步制成滿足臨床需要的膠囊劑、片劑、微丸、顆粒劑或干混懸劑。
一種上述埃索美拉唑含藥微丸的制備方法，所述制備方法包括以下步驟
a、按照上述埃索美拉唑含藥微丸的原料配比配制各種原料或各種原料和輔料，將其所需原料和輔料粉碎過80目篩網，篩分后置于攪拌混合機中混合均勻，混合均勻后按照常規方法制備成軟材；
b、打開低溫制冷機,溫度控制在3 15°C,將步驟a制備成的軟材放入擠出滾圓機中，篩孔選擇O. 5 I. 5mm的篩板，在擠出滾圓機中擠出滾圓，形成粒徑均一的載藥微丸，放置烘箱中干燥至含水率〈4. 0%，即得到產品埃索美拉唑含藥微丸。本發明的積極有益效果
I、本發明提供了一種以埃索美拉唑、甘露醇和交聯聚維酮為主要原輔料，另外還可加入藥學上可接受藥用輔料的新的埃索美拉唑含藥微丸的藥物組合物配方，并提供了一種利用擠出-滾圓的制備方法來生產本發明產品埃索美拉唑含藥微丸中間體。與現有技術相t匕，利用本發明技術方案制備埃索美拉唑含藥微丸，其生產效率較高。因此，本發明技術方 案提高了效率、避免浪費大量的時間、人力和物力；并且本發明工藝方法簡單，得到的產品制劑中間體具有藥物穩定、重現性高等優點。因此，本發明具有顯著的經濟效益。2、由于埃索美拉唑作為質子泵抑制劑，因其對酸不穩定的而常常需要加入穩定齊U，本發明藥物組合物中加入穩定劑，能夠保證質子泵抑制劑埃索美拉唑在胃內環境中不被降解，增加了質子泵抑制劑埃索美拉唑的穩定性。采用本發明埃索美拉唑含藥微丸藥物組合物配方制備中間體，可使其埃索美拉唑能夠滿足穩定性的要求。本發明采用擠出滾圓的生產工藝制備本發明產品埃索美拉唑含藥微丸中間體，其工藝簡單，所得產品藥物穩定、重現性高。本發明埃索美拉唑含藥微丸制劑中間體易于進一步制備滿足臨床用制劑，該種制劑簡單經濟安全療效較好，用于治療消化性潰瘍取得了預期的令人滿意的效果。具體實施例方式 以下結合實施例進一步闡述本發明，但并不限制本發明的內容。實施例I :
本發明埃索美拉唑含藥微丸，主要由原料埃索美拉唑175g (質量百分含量為41. 7%)，甘露醇145g (質量百分含量為34. 5%)和交聯聚維酮IOOg (質量百分含量為23. 8%)組成；另外，加入粘合劑純化水150g (占三種主要原料總重量的35. 7%)。說明本實施例加入的純化水經過制備方法，最終經干燥得到產品，其加入的純化水全部蒸發；因此，該實施例主要原料組成為埃索美拉唑、甘露醇和交聯聚維酮。本發明埃索美拉唑含藥微丸的制備方法，其詳細步驟如下
a、首先將原料埃索美拉唑、交聯聚維酮和甘露醇粉碎過80目篩網，篩分后置于攪拌混合機中混合均勻，混合均勻后加入純化水充分混合，混合后按照常規方法制備成軟材；
b、打開低溫制冷機,溫度控制在3 8°C,IOmin后將步驟a制備成的軟材放入低溫高壓擠出機中，篩孔選擇I. Omm的篩板，擠出速度調整至45rpm，形成長度適中的圓柱形軟材，在滾圓機中以600rpm的速度滾圓8min,形成粒徑均一的載藥微丸,放置烘箱中50°C干燥至水分〈4. 0%，即為埃索美拉唑含藥微丸。實施例2 :與實施例I基本相同，不同之處在于
本發明埃索美拉唑含藥微丸，主要由原料埃索美拉唑145g (質量百分含量為34. 5%)，甘露醇173g (質量百分含量為41. 2%)和交聯聚維酮102g (質量百分含量為24. 3%)組成；另外，加入粘合劑純化水165g (占三種主要原料總重量的39. 3%)。說明本實施例加入的純化水經過制備方法，最終經干燥得到產品，其加入的純化水全部蒸發；因此，該實施例主要原料組成為埃索美拉唑、甘露醇和交聯聚維酮。本發明埃索美拉唑含藥微丸的制備方法同實施例I。實施例3 :與實施例I基本相同，不同之處在于
本發明埃索美拉唑含藥微丸，主要由原料埃索美拉唑IlOg (質量百分含量為26. 2%)，甘露醇2IOg (質量百分含量為50%)和交聯聚維酮IOOg (質量百分含量為23. 8%)組成；另夕卜，加入粘合劑純化水146g (占三種主要原料總重量的34. 8%)ο說明本實施例加入的純化水經過制備方法，最終經干燥得到產品，其加入的純化水全部蒸發；因此，該實施例主要原料組成為埃索美拉唑、甘露醇和交聯聚維酮。 本發明埃索美拉唑含藥微丸的制備方法同實施例I。實施例4 :與實施例I基本相同，不同之處在于
本發明埃索美拉唑含藥微丸，主要由原料埃索美拉唑208g (質量百分含量為49. 5%)，甘露醇87g (質量百分含量為20. 7%)和交聯聚維酮125g (質量百分含量為29. 8%)組成；另外，加入粘合劑純化水156g (占三種主要原料總重量的37. 1%)。說明本實施例加入的純化水經過制備方法，最終經干燥得到產品，其加入的純化水全部蒸發；因此，該實施例主要原料組成為埃索美拉唑、甘露醇和交聯聚維酮。本發明埃索美拉唑含藥微丸的制備方法同實施例I。實施例5 :與實施例I基本相同，不同之處在于
本發明埃索美拉唑含藥微丸，主要由原料埃索美拉唑185g (質量百分含量為44. 0%)，甘露醇172g (質量百分含量為41. 0%)和交聯聚維酮63g (質量百分含量為15%)組成；另夕卜，加入粘合劑純化水160g (占三種主要原料總重量的38. W。說明本實施例加入的純化水經過制備方法，最終經干燥得到產品，其加入的純化水全部蒸發；因此，該實施例主要原料組成為埃索美拉唑、甘露醇和交聯聚維酮。本發明埃索美拉唑含藥微丸的制備方法同實施例I。實施例6
本發明埃索美拉唑含藥微丸，主要由原料埃索美拉唑129. 3g(質量百分含量為42. 1%)，甘露醇138. Og (質量百分含量為44. 9%)和交聯聚維酮40g (質量百分含量為13%)組成；另外，加入輔料填充劑糖粉26. 7g (占三種主要原輔料總重量的8. 7%)、抗酸劑碳酸鈉3. 2g(占三種主要原料總重量的1.0%)和粘合劑6%羥丙甲纖維素水溶液160g (占三種主要原料總重量的52%)。本發明埃索美拉唑含藥微丸的制備方法，其詳細步驟如下
a、首先將抗酸劑碳酸鈉溶解于粘合劑6%羥丙甲纖維素水溶液中，充分溶解后得到羥丙甲纖維素溶液待用；
b、然后將原料埃索美拉唑、交聯聚維酮、甘露醇和填充劑糖粉粉碎過80目篩網，篩分后置于攪拌混合機中混合均勻，混合均勻后加入步驟a得到的羥丙甲纖維素溶液中充分混合，混合后按照常規方法制備成軟材；
C、打開低溫制冷機,溫度控制在3 10°C, IOmin后將步驟b制備成的軟材放入低溫高壓擠出機中，篩孔選擇I. Omm的篩板，擠出速度調整至50rpm，形成長度適中的圓柱形軟材，在滾圓機中以400rpm的速度滾圓IOmin,形成粒徑均一的載藥微丸,放置烘箱中50°C干燥15h，取所得20-40目篩的微丸進行均勻度和含水量檢測(含水率〈4. 0%)，合格后即為埃索美拉唑含藥微丸。實施例7
本發明埃索美拉唑含藥微丸，主要由原料埃索美拉唑225g (質量百分含量為49. 5%)，甘露醇130g (質量百分含量為28. 6%)和交聯聚維酮IOOg (質量百分含量為21. 9%)組成；另外，加入粘合劑3%聚維酮水溶液200g (占三種主要原料總重量的44%)。本發明埃索美拉唑含藥微丸的制備方法，其詳細步驟如下
a、首先將原料埃索美拉唑、交聯聚維酮和甘露醇粉碎過80目篩網，篩分后置于攪拌混合機中混合均勻，混合均勻后加入3%聚維酮水溶液充分混合，混合后按照常規方法制備成 軟材；
b、打開低溫制冷機,溫度控制在3 10°C,IOmin后將步驟a制備成的軟材放入低溫高壓擠出機中，篩孔選擇I. Omm的篩板，擠出速度調整至40rpm，形成長度適中的圓柱形軟材，在滾圓機中以400rpm的速度滾圓IOmin,形成粒徑均一的載藥微丸,放置烘箱中50°C干燥15h，取20-40目篩的微丸進行均勻度和含水量檢查(含水率〈4. 0%)，合格后，即為埃索美拉唑含藥微丸。實施例8
本發明埃索美拉唑含藥微丸，主要原料埃索美拉唑220g (質量百分含量為48. 9%)，甘露醇130g (質量百分含量為28. 9%)和交聯聚維酮IOOg (質量百分含量為22. 2%)組成；另夕卜，加入輔料填充劑海藻多糖50g(占三種主要原輔料總重量的11. 1%)、抗酸劑氫氧化鈣5g(占三種主要原料總重量的I. 1%)和粘合劑5%羥丙甲纖維素水溶液200g (占三種主要原料總重量的44. 4%) ο本發明埃索美拉唑含藥微丸的制備方法，其詳細步驟如下
a、首先將抗酸劑氫氧化鈣溶解于粘合劑5%羥丙甲纖維素水溶液中，充分溶解后得到羥丙甲纖維素溶液待用；
b、然后將原料埃索美拉唑、交聯聚維酮、甘露醇和填充劑海藻多糖粉碎過80目篩網，篩分后置于攪拌混合機中混合均勻，混合均勻后加入步驟a得到的羥丙甲纖維素溶液中充分混合，混合后按照常規方法制備成軟材；
C、打開低溫制冷機,溫度控制在3 10°C, IOmin后將步驟b制備成的軟材放入低溫高壓擠出機中，篩孔選擇I. Omm的篩板，擠出速度調整至50rpm，形成長度適中的圓柱形軟材，在滾圓機中以400rpm的速度滾圓IOmin,形成粒徑均一的載藥微丸,放置烘箱中50°C干燥15h，取所得20-40目篩的微丸進行均勻度和含水量檢測(含水率〈4. 0%)，合格后即為埃索美拉唑含藥微丸。實施例9:
本發明埃索美拉唑含藥微丸，主要原料埃索美拉唑200g (質量百分含量為40%)，甘露醇180g (質量百分含量為36%)和交聯聚維酮120g (質量百分含量為24%)組成；另外，力口入輔料填充劑淀粉80g (占三種主要原輔料總重量的16%)、抗酸劑碳酸氫鈉20g (占三種主要原料總重量的4%)和粘合劑5%聚維酮水溶液250g (占三種主要原料總重量的50%)。本發明埃索美拉唑含藥微丸的制備方法，其詳細步驟如下a、首先將抗酸劑碳酸氫鈉溶解于粘合劑5%聚維酮水溶液中，充分溶解后得到聚維酮溶液待用；
b、然后將原料埃索美拉唑、交聯聚維酮、甘露醇和填充劑淀粉粉碎過80目篩網，篩分后置于攪拌混合機中混合均勻，混合均勻后加入步驟a得到的聚維酮溶液中充分混合，混合后按照常規方法制備成軟材；
C、打開低溫制冷機,溫度控制在3 10°C, IOmin后將步驟b制備成的軟材放入低溫高壓擠出機中，篩孔選擇I. Omm的篩板，擠出速度調整至50rpm，形成長度適中的圓柱形軟材，在滾圓機中以400rpm的速度滾圓IOmin,形成粒徑均一的載藥微丸,放置烘箱中50°C干燥15h，取所得20-40目篩的微丸進行均勻度和含水量檢測(含水率〈4. 0%)，合格后即為埃索美拉唑含藥微丸。實施例10 利用實施例6制備的埃索美拉唑含藥微丸中間體進一步制備埃索美拉唑腸溶膠囊的方法
(1)、隔離層包衣的制備以含藥微丸300g、歐巴代30g和去離子水270g為原料；首先向去離子水中在攪拌狀態下加入歐巴代，繼續攪拌lh，過40目篩網，得到隔離層包衣液，取含藥微丸300g放入流化床內，調節物料溫度至45°C，進風量約SOm3#!—1，將配制好的隔離層包衣液用蠕動泵通過底噴方式先以2ml/min的流速加入至霧化室霧化包衣，霧化壓力1.8bar，逐漸提高供液速率到5ml/min，直至包衣液包完；包衣結束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，即得到隔離層微丸；
(2)、腸溶微丸的制備以隔離層微丸300g、腸溶型歐巴代120g和85%乙醇1650g為原料；首先將85%乙醇在攪拌狀態下加入腸溶型歐巴代，繼續攪拌lh，攪拌后過40目篩網，得腸溶層包衣液；取隔離層微丸置于流化床中，調節物料溫度至40°C，調整進風流量約δδπι3#!—1 ;取所得腸溶層包衣液，用蠕動泵以底噴方式5ml/min泵入霧化室霧化包衣，霧化壓力為I. 8bar，逐步提高供液速率到20ml/min至包衣液包完，包衣結束后放置鼓風烘箱中50°C干燥2h，選取18-30目篩網范圍內的微丸，檢查性狀、含量和釋放度，合格后即得埃索美拉唑腸溶微丸；
(3)、埃索美拉唑腸溶膠囊將上述得到的腸溶微丸按40mg/粒(以埃索美拉唑計)填充入膠囊，即得埃索美拉唑腸溶膠囊。實施例11
利用實施例8所得埃索美拉唑腸溶微丸作為中間體進一步制備埃索美拉唑腸溶型口崩片的方法以實施例10步驟(2)制備的埃索美拉唑腸溶微丸200g、微晶纖維素50g、甘露醇200g、交聯聚維酮25g、富馬酸硬脂酸鈉10g、阿斯巴甜15g、檸檬酸5g和香精5g為原料，將埃索美拉唑腸溶微丸、微晶纖維素、甘露醇、交聯聚維酮、阿斯巴甜、檸檬酸、香精混合均勻后，加入富馬酸硬脂酸鈉總混，壓片，即得埃索美拉唑腸溶型口崩片。
權利要求
1.一種埃索美拉唑含藥微丸，其特征在干以重量百分含量表示，所述埃索美拉唑含藥微丸主要由原料埃索美拉唑及其衍生物25 50%，甘露醇20 50%和交聯聚維酮5 30%組成。
2.根據權利要求I所述的埃索美拉唑含藥微丸，其特征在于所述埃索美拉唑含藥微丸還含有藥學上可接受的藥用輔料。
3.根據權利要求2所述的埃索美拉唑含藥微丸，其特征在于所述藥用輔料為抗酸劑、填充劑、粘合劑和潤滑劑中的任ー種或ー種以上。
4.根據權利要求3所述的埃索美拉唑含藥微丸，其特征在于所述抗酸劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣、氫氧化鋁、氧化鎂、氫氧化鎂和氫氧化鈣中的任ー種或ー種以上； 所述填充劑為蔗糖、乳糖、糖粉、糊精、淀粉、微晶纖維素、海藻多糖、和殼聚糖中的任一種或ー種以上； 所述粘合劑為水、無水こ醇、水和こ醇混合溶液、歐巴代溶液、羥丙甲纖維素溶液、羥丙基纖維素溶液、聚維酮溶液、聚こ烯醇溶液和羧甲基纖維素鈉溶液中的任ー種或ー種以上； 所述潤滑劑為滑石粉、氫化植物油、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鎂和硬脂醇中的任ー種或一種以上。
5.根據權利要求I所述的埃索美拉唑含藥微丸，其特征在于所述埃索美拉唑及其衍生物為埃索美拉唑、埃索美拉唑鈉鹽或埃索美拉唑鎂鹽。
6.根據權利要求I所述的埃索美拉唑含藥微丸，其特征在于所述埃索美拉唑含藥微丸中埃索美拉唑的單位用量為10 80mg。
7.根據權利要求6所述的埃索美拉唑含藥微丸，其特征在于所述埃索美拉唑含藥微丸中埃索美拉唑的單位用量為20 40mg。
8.根據權利要求I 7任一項所述的埃索美拉唑含藥微丸，其特征在干所述埃索美拉唑含藥微丸通過藥物制劑學上的常規方法進ー步制得埃索美拉唑腸溶微丸或埃索美拉唑緩釋微丸，從而進一歩制得能夠滿足臨床需要的劑型。
9.根據權利要求8所述的埃索美拉唑含藥微丸，其特征在干所述埃索美拉唑含藥微丸可進ー步制成滿足臨床需要的膠囊劑、片劑、微丸、顆粒劑或干混懸劑。
10.一種權利要求I或2所述的埃索美拉唑含藥微丸的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 a、按照權利要求I或2所述埃索美拉唑含藥微丸的原料配比配制各種原料或各種原料和輔料，將其所需原料和輔料粉碎過80目篩網，篩分后置于攪拌混合機中混合均勻，混合均勻后按照常規方法制備成軟材； b、打開低溫制冷機,溫度控制在3 15°C,將步驟a制備成的軟材放入擠出滾圓機中，篩孔選擇O. 5 I. 5mm的篩板，在擠出滾圓機中擠出滾圓，形成粒徑均一的載藥微丸，放置烘箱中干燥至含水率〈4. 0%，即得到產品埃索美拉唑含藥微丸。
全文摘要
本發明公開了一種埃索美拉唑含藥微丸及其制備方法。以重量百分含量表示，所述埃索美拉唑含藥微丸主要由原料埃索美拉唑及其衍生物25～50%，甘露醇20～50%和交聯聚維酮5～30%組成；另外還含有藥學上可接受的藥用輔料。本發明按照埃索美拉唑含藥微丸的原料組成進行配比，利用擠出-滾圓的制備方法來生產本發明產品埃索美拉唑含藥微丸。與現有技術相比，利用本發明技術方案制備埃索美拉唑含藥微丸，提高了效率、避免浪費大量的時間、人力和物力；并且該方法簡單，得到的產品制劑中間體具有藥物穩定、重現性高等優點。
文檔編號A61P1/04GK102824316SQ201210366460
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月28日 優先權日2012年9月28日
發明者任逢曉, 張勝華, 鄔向東 申請人:河南中帥醫藥科技發展有限公司