具有多層結構的仿生腸道支架及其制備方法
【專利摘要】本發明所述多層結構的仿生腸道支架屬于生物醫療紡織品領域，用于治療腸道病變。傳統金屬腸道支架，支架應力過大，對腸道造成二次損傷和不能直接治療腸道病變部位等缺點。為克服傳統支架缺點：本發明所述支架具有至少三層結構，分別為：最內層1為光滑的醫用高分子涂層，厚度為0.05-0.25mm；中間層2為醫用聚合物通過針織、機織和編織方法，得到徑向壓縮力為30-240cN、管壁為無縫結構的管狀支架；最外層3為用于治療病變部位的藥物薄膜層。所述支架具有以下特點：1)具有優良的力學性能；2)可以實現不降解、部分降解和完全降解，降解時間可控；3)外層的藥物配方調整；4)建立了力學模型，使支架支撐力可控。
【專利說明】具有多層結構的仿生腸道支架及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬生物醫療紡織品領域的專用器械，尤其是涉及一種利用紡織設計與加工方法，獲得用于治療腸道病變的多層結構支架。
【背景技術】
[0002]結直腸癌，簡稱“CRC”，是當今世界上發病率和死亡率最高的疾病之一。外科手術是用于治療這種疾病的最常用方法。如進行腸道造口術或者開腹手術，切除腫瘤，進行腸道端端吻合手術。但外科手術導致的復發率和死亡率高達4%-60%，8.8%-27%。另外,一些病人不具備開腹手術的生理、病理條件，如老年人、惡性腫瘤全身轉移、晚期病例。因此，近年來，結直腸支架手術是針對此類病人的一種廣泛采用的臨床方案。目前，經過FDA批準的結直腸支架，僅有金屬自膨脹支架，簡稱“SEMS”。關于金屬支架的專利檢索情況分析如表1中所描述，用金屬記憶合金鎳、鈦，采用編織技術加工成具有自膨脹作用的金屬自膨脹支架，配合腸道內窺鏡和熒光檢查，進行支架放置手術。但是，傳統金屬支架僅用于治療惡性胃腸道腫瘤阻塞，僅起到擴張和姑息治療作用。而且，也需要配合口服或注射化療藥物，進行全身化療。由于化療藥物經過口服，經胃、腸、肌肉組織層層分離，到達腫瘤部位的有效藥物濃度非常低。同時，因為化療藥物的劑量問題對人體正常細胞和組織起到了極大的傷害。因此，針對結直腸癌，急需要攻克新型治療技術的難題。
[0003]理想的支架應具有良好組織相容性、可吸收、可局部靶向治療病變部位等性能。采用支架覆藥物薄膜的技術，是將靶向治療腫瘤技術應用到腸道支架上，使支架不僅可以起到擴張腸道，恢復人體正 常排便；同時，支架表面的藥物薄膜可以靶向治療腫瘤部位。如表I中，美國專利(20060095124A1)描述的覆有泡沫涂層，可以擴張腸道以及吸收治療腸道病變時產生的積液，減少腸瘺。如中國專利(1792380A，2638761Y)所描述的載藥支架，這是一種在自膨脹金屬支架外層覆蓋藥物涂層的技術。支架主體仍然是金屬記憶合金。金屬自膨脹支架，由于支架本身應力過大，對本身病變部位造成二次損傷，直接導致腸瘺，間接導致腹膜炎(難以治愈)；另外，組成支架的金屬絲頭端刺入腸壁，導致肉芽增生；腫瘤透過支架空隙重新向內伸長，導致支架再狹窄；而且，金屬支架硬度過大，為永久非降解型材料。手術后，病人會感到不適，尤其是處于運動狀態，疼痛感加劇，這也降低了病人的生存質量；甚至，由于疼痛、再堵塞、穿孔、滑移和感染，造成二次手術率高。
[0004]
【權利要求】
1.一種具有至少三層結構的仿生腸道支架，分別為:最內層I為光滑的醫用聚合物內腔涂層，厚度為0.05-0.25mm，優選為0.15mm ;中間層2為醫用級聚合物單絲通過針織、機織和編織方法，采用不同的工藝參數，可以得到徑向壓縮力為30-240cN、管壁為無縫結構的三維管狀支架；最外層3為用于治療病變部位的薄膜層。
2.所述支架支架整體可以實現不降解、部分降解和完全降解，且通過選擇不同支架材料來控制支架整體的降解時間；述支架具有優良的生物力學性能，如徑向支撐力、順應性和周向拉伸力等。
3.所述支架可以用于治療食道至肛門之間的腸道病變；病人經過病情程度、病灶部位和個體差異三個方面診斷后，得出支架的選擇依據包括材料的降解時間、藥膜配方、支架尺寸、支架結構和力學性能要求等指標；所述三層支架制備流程為采用機織、針織或者編織的方法制備支架的中間層，進行定型和后整理，制備支架的內層或者外層，支架制備完成后，最后消毒與保存。
4.所述支架的成型工藝即針織、機織和編織工藝參數與支架徑向支撐力之間存在一定的可預測關系模型，可以設計不同徑向支撐力的支架；如針織成型工藝中，本發明中實驗統計結果為支架徑向壓縮力(RF)與彎紗深度、織物張力和紗線張力的關系模型，如下:
RF = 42.17-21*Α-5.15Β+1.3C+11.71D+3.17ΑΒ-3.33AC-6.68AD+1.47ABC-2.78ACD 其中:Α為彎紗深度，B為織物張力，C為紗線張力，D為紗線直徑。
5.所述支架最內層I為醫用聚合物內腔涂層，厚度為0.05-0.25mm,優選0.15mm ;權利要求涂層工藝為:取適量醫用聚合物切片或粉末，分子量在5-20萬，溶解于CH2Cl2、氯仿、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯中，然后，采用毛刷或者噴槍均勻涂層。
6.所述支架中間層2為醫用級聚合物單絲通過針織、機織和編織方法獲得的徑向壓縮力為30-240cN、管壁為無縫的三維結構管狀支架: (1)支架所采用的原料為聚合物單絲，模量高、強度好，單絲直徑大約0.1-0.6mm、拉伸強度大于400N/mm2、斷裂強度大于600MPa、熔融溫度高于90°C、斷裂伸長小于50% ； (2)支架采用針織、機織和編織方法獲得，管直徑在10-30mm，徑向壓縮力為30_240cN，具體工藝為: 1)針織工藝:采用機號10-18號針織圓緯機。工藝設置:針筒口徑在15-50mm，16-54針，織物機上牽拉力0.5-3Kgf,彎紗深度2-5mm，編速l_5m/min。所述支架結構為緯平結構、雙面平針結構、添紗結構。支架縱密15-40橫列/5cm，橫密10-35縱行/5cm，總密度800-1500線圈/25cm2，線圈長度3_6mm，未充滿系數8-20，纖維體積含量15-30% ； 2)機織工藝:采用剛性劍桿1X4多梭箱織機。基礎組織為平紋、2上2下斜紋、I上3下斜紋，經紗單絲線密度為0.1-0.5mm,緯紗單絲線密度為0.3-0.6mm。經密為80_120r/10cm，緯密為 100-150r/10cm，織造速度為 30_60r/min ； 3)編織工藝:采用16-54錠編織機。采用菱形編織結構(1/1交織結構)、規則編織結構(2/2交織結構)和赫格利斯(3/3交織結構)三種結構，上機編織角為30-60°。支架管壁厚度0.3-0.5mm，節距5_10mm，軸向密度15-20束/cm，單位重量0.03-0.06g/cm2 ； 4)所述支架，徑向支撐力60-240cN,縱向拉伸強力大于20MPa,橫向拉伸強力大于IOMPa。
7.根據權利要求1所述支架外層3為通過15-30KV高壓靜電紡絲方法獲得的藥物薄膜，藥膜為20-100nm納米結構，可以改善藥膜釋放藥物的速度；權利要求工藝為:采用高壓靜電紡絲技術，制備藥物薄膜；電壓15-30KV，極距100-300mm，溶劑均為丙酮、氯仿、98%濃度甲酸，溶液濃度，流速l-10ml/h，噴絲口口徑大小為0.3-0.8mm,所述藥膜配方5-氟尿嘧啶、紫杉醇、奧沙利鉬、羥基喜樹堿等抗腫瘤藥物，藥物濃度8% -16%，最終成型藥膜厚度在 800-13 00 μ m。
【文檔編號】A61L27/54GK103705325SQ201210378041
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年10月8日 優先權日:2012年10月8日
【發明者】李翼, 李剛, 胡軍巖, 蘭平, 李加深, 胡紅, 何小文, 張晶 申請人:理大產學研基地(深圳)有限公司