硅雜哌啶衍生物及其制備方法與用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種結構新穎的硅雜哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其結構通式如（Ⅰ）所示；同時，還提供了包含藥物有效量的所述硅雜哌啶雜衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的賦形劑或添加劑的藥物組合物。與此同時，本發(fā)明還公開了一種硅雜哌啶衍生物的合成方法，以二氯取代硅烷為起始原料，整合多步反應一鍋進行，可以得到高純度的醫(yī)藥中間體用于制備喜樹堿硅雜衍生物，其合成路線短，反應環(huán)境尤其是溫度、壓力等安全可控，綠色環(huán)保。本發(fā)明的制備原料來源廣泛易獲取，制備方法簡便易操作，反應條件溫和，合成產(chǎn)物收率高，具有極大的工業(yè)應用價值。
【專利說明】硅雜哌啶衍生物及其制備方法與用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術領域】，具體涉及一種硅雜哌啶衍生物及其制備方法與用途，尤其是作為具有抗腫瘤活性的伊立替康硅衍生物的中間體的應用。
【背景技術】
[0002]癌癥是全球一個主要死亡原因，據(jù)統(tǒng)計每年全球1200萬人被確診為癌癥，在2008年造成760萬人死亡(約占所有死亡人數(shù)的13%)。2010年世界癌癥宣傳日指出:癌癥在全球每年的死亡病例中占八分之一。截至目前，我國年均癌癥發(fā)病人數(shù)為18(T200萬，死亡人數(shù)為140~150萬。
[0003]鹽酸伊立替康(IriontecanHydrochloride,簡稱 CPT-11),化學名為 7_ 乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1_哌啶基]羧氧基喜樹堿鹽酸鹽，分子式為C33H38N4O6 ? HCI，分子量為677.19,是由日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司研制開發(fā)，1994年在日本首次上市，作為轉移性結直腸癌的有效藥物引起全世界的廣泛關注，其結構式如下所示:
[0004]
【權利要求】
1.一種硅雜哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，具有如下結構通式(I):

2.根據(jù)權利要求1所述的硅雜哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述通式(I)中: R1SH; R2為H或C卜6烷基； R3為C2_1(l烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C2_1(l帶取代基的烷基、C3_10帶取代基的環(huán)烷基、芳基，以及任選取代的芳基或雜芳基；所述取代基為羥基、硝基、氣基、竣基、齒原子、疏基、Cu燒硫基、(V6烷氧基、(V6烷氧基羰基、酰胺基中的一種或幾種；所述芳基或雜芳基上取代的基團為羥基、氣基、硝基、1?原子、Cu烷基、Cp6燒硫基、Cu烷氧基、竣基中的一種或幾種； R4為C1,烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C1,帶取代基的烷基、C3_1(l帶取代基的環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳基或雜芳基；所述取代基為羥基、硝基、氣基、竣基、齒原子、疏基、C1^燒硫基、C^6烷氧基、(V6烷氧基羰基、酰胺基中的一種或幾種；所述芳基或雜芳基上取代的基團為羥基、氣基、硝基、1?原子、Cu烷基、Cp6燒硫基、Cu烷氧基、竣基中的一種或幾種。
3.根據(jù)權利要求2所述的硅雜哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述通式(I)中: R1SH; R2為H或C卜6烷基；R3為C2,烷基、C2,帶取代基的烷基、C3_1(l帶取代基的環(huán)烷基、苯基，以及任選取代的苯基或雜芳基；所述取代基為羥基、硝基、氣基、竣基、齒原子、甲硫基、甲氧基、甲烷氧基擬基、酰胺基中的一種或幾種；所述苯基或雜芳基上取代的基團為羥基、氨基、硝基、鹵原子、C1^6烷基、甲硫基、甲氧基、竣基中的一種或幾種； R4為C1,烷基、C1,帶取代基的烷基或任選取代的苯基；所述取代基為羥基、羧基、鹵原子、甲氧基、甲烷氧基羰基中的一種或幾種；所述苯基上取代的基團為羥基、鹵原子、CV6烷基、甲氧基中的一種或幾種。
4.根據(jù)權利要求3所述的硅雜哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述鹵原子為F或Br。
5.根據(jù)權利要求1所述的硅雜哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述通式(I)中: R1 為
6.根據(jù)權利要求5所述的硅雜哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述鹵原子為F、Cl或Br。
7.根據(jù)權利要求廣6任一項所述的硅雜哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述雜芳基選自如下基團:2_呋喃，3-呋喃，2-噻吩，3-噻吩，2-吡啶，3-吡唆，4-吡唆，2-吡咯或3-吡咯。
8.根據(jù)權利要求7所述的硅雜哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，選自如下化合物: 編號1:4_甲基-4-(4-氟苯基)-[I, 4]娃雜哌唳； 編號2:4_甲基-4-(4- 二氟甲基苯基)-[1，4]娃雜哌唳； 編號3:4_甲基-4-(4-甲氧基苯基)-[1，4]硅雜哌啶； 編號4:4_甲基-4-(4-甲基苯基)-[1，4]硅雜哌啶； 編號5:4，4-二-(4-氟苯基)-[1，4]硅雜哌啶； 編號6:4_甲基_4-(3，4-二氟苯基)-[1，4]硅雜哌啶； 編號7:4，4_ 二-(4-甲氧基苯基)-[1，4]硅雜哌啶； 編號8:4_乙基-4-(4-氟苯基)-[1，4]硅雜哌啶； 編號9:4，4-二甲基-1-(哌啶-4-基)-[1，4]硅雜哌啶；編號10:4-甲基-4-苯基-1-(哌啶-4-基)-[1，4]硅雜哌啶。
9.一種制備如權利要求1所述通式(I )的硅雜哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的方法，其按如下步驟: (1)將烷基鹵化鎂與式I的二氯取代硅烷溶于有機溶劑，經(jīng)格氏反應后得到式2的二乙烯基取代硅烷，反應式見下:
10.一種藥物組合物，它包含藥物有效量的如權利要求f 8任一項所述的硅雜哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的賦形劑或添加劑。
【文檔編號】A61K31/695GK103772425SQ201210400901
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月19日 優(yōu)先權日:2012年10月19日
【發(fā)明者】馬鳳森, 方多鳳 申請人:杭州海杭生物醫(yī)藥科技有限公司