一種頭孢烯羧酸鹽的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種頭孢烯羧酸鹽及其制備方法，該制備方法是以7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽、2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-氟甲氧基亞氨基乙酰氯等為原料，經過反應、pH調節、減壓濃縮、色譜分離等工藝步驟來制備7β-[2(Z)-氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦酰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的方法。制備得到的頭孢烯羧酸鹽對革蘭氏陰性和陽性菌具有杰出的抗菌活性，可用于治療和預防由這些細菌引起的感染疾病。
【專利說明】一種頭孢烯羧酸鹽
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物，具體涉及一種頭孢烯羧酸鹽。
【背景技術】
[0002]頭孢是頭孢類抗菌藥的總稱。頭孢菌素類(Cephalosporins)是以冠頭孢菌培養得到的天然頭孢菌素C作為原料，經半合成改造其側鏈而得到的一類抗生素。
[0003]在抗生素市場中，頭孢類抗生素占據著較大的份額，而其相關中間體也連帶著表現出可觀的市場潛力。頭孢類抗生素中銷量最大的品種有頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉、頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢哌酮和頭孢呋辛(酯)等，相應的中間體包括7-ACA、7-ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪環、四氮唑乙酸、甲巰四氮唑、H0-EPCP、甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽(SIMA)以及氯磺酸異氰酸酯等。
[0004]頭孢烯化合物具有廣譜的抗菌活性，對包括金黃色葡萄球菌和MRSA的革蘭氏陰性和陽性菌具有杰出的抗菌活性，并且用于治療和預防由這些細菌引起的感染疾病。
[0005]CN 102703559 A 公開了一種 7 P -氨基 _3-[4_(1-甲基-4-吡啶鎗)_2_ 噻唑硫基]-3_頭孢烯-4-羧酸鹽酸化物的制備方法，步驟如下:①制備7 P -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3_頭孢烯-4-羧酸碘化物:將苯酚及
73 -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物加入反應容器中后加入析晶溶劑進行析晶，得到7 0-[(苯乙酰)氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸碘化物；②制備7 P -氨基-3- [4- (1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸化物:將7 P -[(苯乙酰)氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑`硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸碘化物加入鹽溶液中，酶水解后酸化析晶，得到7 P -氨基-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸化物。
[0006]CN 102675342 A公開了一種甲氧頭孢藥物類重要中間體_7 P -氨基_7 a -甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的制備方法。本發明主要技術在于以7 P -氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸(7-TMCA)為起始原料，先進行二苯甲酯化，然后以N，0-雙三甲基硅基乙酰胺進行三甲基硅保護，氨基硫化，最后在甲氧基化試劑-甲氧基鋁作用下，在7位加上甲氧基。該方法反應條件溫和，減少了有機溶劑的用量，降低了生產成本，且產品純度高，產率高，反應路線簡便易行，并且以環保為前提降低了有毒氣體的排放，總收率最高達82%。
[0007]目前，頭孢烯的制備方法多種多樣，但制備得到的頭孢烯在水中的溶解度不夠，不能有效用于注射。

【發明內容】

[0008]本發明的目的在于提供一種頭孢烯羧酸鹽及其制備方法，制備得到的頭孢烯羧酸鹽在水中具有良好的溶解度，可以有效用于注射。[0009]為達此目的，本發明采用以下技術方案:
[0010]本發明的目的之一在于提供一種頭孢烯羧酸鹽，其特征在于，所述頭孢烯羧酸鹽為7 ^ -[2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
[0011]本發明的目的之一在于提供一種頭孢烯羧酸鹽的制備方法，所述方法包括:
[0012]在冰冷卻下，7 3 -氨基-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鎗基)-2_噻唑硫基]_3_頭孢烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽在THF和水的混合物中的溶液的pH值用碳酸氫鈉調節至7.0-8.0，往溶液中分批加入2-(5- 二氯磷酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-氟甲氧基亞氨基乙酰氯，混合物在4-10°C攪拌15-20分鐘，同時通過加入碳酸氫鈉保持pH為7.2至7.5，將乙酸鈉水濃液倒入反應混合物中，產生的混合物在室溫下攪拌1-4小時，混合物的pH用鹽酸調節至2.5-3.0,反應混合物減壓濃縮，濃縮物用水稀釋，并純化，將含有所需化合物的級分減壓濃縮，濃縮物凍干得到化合物7 P - [2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；
[0013]將得到的凍干的化合物溶于碳酸氫鈉的水溶液中，進行色譜分離，將含有所需化合物的級分減壓濃縮，濃縮物凍干得到7 P - [2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
[0014]本發明制備得到的頭孢烯化合物具有廣譜的抗菌活性，對包括金黃色葡萄球菌和MRSA的革蘭氏陰性和陽性菌具有杰出的抗菌活性，并且用于治療和預防由這些細菌引起的感染疾病。頭 孢烯化合物在水中具有相當高的溶解度，因而可以有利地用于注射。
【具體實施方式】
[0015]為便于理解本發明，本發明列舉實施例如下。本領域技術人員應該明了，所述實施例僅僅用于幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。
[0016]實施例1
[0017]一種頭孢烯羧酸鹽的制備方法，所述方法包括:
[0018]在冰冷卻下，1.42g的7 P -氨基-3-[4-(1-甲基_4_吡啶鎗基)_2_噻唑硫基]-3-頭袍烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽在50ml THF和50ml水的混合物中的溶液的pH用12ml的
0.6M碳酸氫鈉調節至7.4。往溶液中分批加入3.41g的2-(5- 二氯磷酰氨基_1，2，4-噻二唑-3-基)-2 (Z)-氟甲氧基亞氨基乙酰氯，混合物在5°C攪拌10分鐘，同時通過加入24ml的0.6M碳酸氫鈉保持pH為7.2至7.5。將787mg乙酸鈉的20ml水濃液倒入反應混合物中，產生的混合物在室溫下攪拌3小時。混合物的pH用IN鹽酸3.4ml調節至3.0后，反應混合物減壓濃縮。濃縮物用750ml水稀釋，并通過MCI凝膠HP-20SS柱色譜(500ml:洗脫劑=水1.5L，10%含水乙醇0.5L，20%含水乙醇1.5L)純化。將含有所需化合物的級分減壓濃縮，濃縮物凍干得到化合物0.96g，所述化合物為7 3 - [2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2- (5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鎗基)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
[0019]將得到的凍干的化合物0.96g溶于234mg碳酸氫鈉的15ml水溶液中。使溶液進行ODS-AM柱色譜(450ml:洗脫劑=IN鹽酸3.06ml，水1.0L, 20%含水乙腈0.25L，30%含水乙腈0.6L)。將含有所需化合物的級分減壓濃縮，濃縮物凍干得到600mg的7 P - [2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2- (5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3- [4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
[0020] 申請人:聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的詳細工藝配方和工藝流程，但本發明并不局限于上述詳細工藝配方和工藝流程，即不意味著本發明必須依賴上述詳細工藝配方和工藝流程才能實施。所屬【技術領域】的技術人員應該明了，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護范圍和公開范圍之內。·
【權利要求】
1.一種頭孢烯羧酸鹽，其特征在于，所述頭孢烯羧酸鹽為7 3 -[2 (Z)-氟甲氧基亞氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗基)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯`-4-羧酸鹽。
【文檔編號】A61P31/04GK103788131SQ201210433101
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年11月2日 優先權日:2012年11月2日
【發明者】廖秀高 申請人:無錫蕾明視康科技有限公司