專利名稱：沙格列汀的晶形及其制備方法
沙格列汀的晶形及其制備方法
本申請是2008年4月18日提交的題為“沙格列汀的晶形及其制備方法”的國家申請號為200880021025. 2 (PCT/US2008/060711)的發明專利申請的分案申請。發明領域
本發明涉及沙格列汀(saxagliptin)的多晶形晶體結構、其藥物組合物、該晶體結構的制備方法以及用其治療諸如糖尿病等疾病的方法。
背景技術：
具有如下結構的化合物權利要求
1.如以下結構所示的化合物的結晶形式
2.如權利要求I所述的結晶形式，其特征在于，所述的結晶形式呈基本上純的形式。
3.如權利要求I所述的結晶形式， (a)其呈游離堿的一水合物形式(Η-l形式)； (b)其呈游離堿的半水合物(O.5當量H2O)形式(H. 5-2形式)；或 (c)其呈純(無溶劑)游離堿形式(N-3形式)，呈基本上純的形式。
4.如權利要求I所述的結晶形式，其呈(I)水合鹽酸鹽的形式 (a)其為含有2當量H2O的單鹽酸鹽H2-1形式，呈基本上純的形式； (b)其為含有O.75當量H2O的單鹽酸鹽HO. 75-3形式，呈基本上純的形式； (c)其為含有I.25當量H2O的單鹽酸鹽Hl. 25-2形式，呈基本上純的形式； (d)其為含有I.67當量H2O的I. 33鹽酸鹽Hl. 67-1形式； (e)其為含有2當量H2O的二鹽酸鹽H2-1形式，呈基本上純的形式； (f)鹽酸鹽P-5型式； (g)呈基本上純的形式的H2-1形式的水合鹽酸鹽與呈基本上純的形式的HO.75-3形式的水合單鹽酸鹽的混合物； 或者呈(II)水合氫溴酸鹽形式，其為含有2當量H2O的H2-1形式；或氫溴酸鹽形式，其為含有I當量H2O的H1-2形式或為含有2當量H2O的水合氫碘酸(HI)鹽H2-1形式；或者呈(III)含有3當量H2O的水合硫酸銨鹽(NH4SO4)形式(H3-1形式)； 或者呈(IV)硝酸鹽(NO3)形式(N-1形式)或含有I當量H2O的水合苯甲酸鹽形式(H-1形式)； 或者呈(V)含有O. 5當量H2O的水合R-H酒石酸鹽形式(H. 5-1形式)； 或者呈(VI)含有4當量H2O的水合反丁烯二酸鹽形式(H4-1形式)。
5.如以下結構所示的化合物的結晶形式H愈
6.如權利要求4所述的結晶形式，其呈基本上純的形式的水合單鹽酸鹽形式，該水合單鹽酸鹽形式為H2-1形式與HO. 75-3形式和/或P-5型式的混合物。
7.如權利要求3所述的結晶形式，其為(I)游離堿的一水合物(Η-l形式)，該游離堿的一水合物特征在于基本上等于以下的單位晶胞參數單晶的晶胞尺寸
8.如權利要求4所述的結晶形式，該結晶形式為(I)游離堿的單鹽酸鹽二水合物(H2-1形式)，其特征在于基本上等于以下的單位晶胞參數單晶(2H20)的晶胞尺寸
9.如權利要求5所述的結晶形式，其為(I)游離堿的三氟乙酸鹽(Ν-1形式)，其特征在于基本上等于以下的單位晶胞參數 單晶三氟乙酸鹽(Ν-1形式)的晶胞尺寸 a=11.631(2)A b=6.599(l)A c=13.838(1)Aα = 90。β = 104. 24(1) °Y= 90。
空間群Ρ2ι 分子/不對稱單元I 其中該結晶形式處于約22°C ； 或特征在于基本上如表26中所示的位置參數； 或者所述的結晶形式為(II)游離堿的三氟乙酸鹽二水合物(H2-2形式)，其特征在于基本上等于以下的單位晶胞參數 單晶三氟乙酸鹽H2-2形式(2H20)的晶胞尺寸 a=11.935(2)A b=7.665(2)AS c=13.386(1)A
10.如權利要求I所述的結晶形式，其特征在于，所述的結晶形式如以下所述 B=堿=沙格列汀
11.藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包含如權利要求I所述的結晶形式及其藥學上可接受的載體。
12.如權利要求3所述的呈游離堿的一水合物形式(Η-l形式)的結晶沙格列汀的制備方法，包含以下步驟 (I) (a)提供Boc-保護形式的沙格列汀，其具有以下結構
13.藥物組合物，其包括如權利要求I所述的結晶沙格列汀形式和用于治療糖尿病及相關疾病的除DPP4抑制劑之外的抗糖尿病劑、抗肥胖癥劑和/或脂質調節劑。
14.如權利要求13所述的藥物組合物，其包括所述的結晶沙格列汀形式和抗糖尿病劑。
15.如權利要求14所述的組合物，其特征在于，所述抗糖尿病劑為1、2、3或更多種以下藥劑雙胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制劑、PPAR Y激動劑、CTEP抑制劑、PPARa/γ雙重激動齊[J、SGLT2抑制劑、aP2抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、AGE抑制劑、胰島素致敏劑、胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)或其模擬劑、胰島素和/或美格列奈。
16.如權利要求14所述的組合物，其特征在于，所述抗肥胖癥劑為奧利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布曲明、托吡酯、阿索開、右旋安菲他明、芬特明、苯丙醇胺、法莫辛和/或馬吲哚，且其中所述脂質調節劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、尼伐他汀(nisvastatin)、維沙他汀、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、英普他派、CP-529, 414、阿伐麥布、TS-962、MD-700 和 / 或 LY295427。
17.如權利要求13所述的組合物，其特征在于，所述抗肥胖癥劑為β3腎上腺素激動齊U、脂肪酶抑制劑、5-羥色胺及多巴胺)再吸收抑制劑、甲狀腺受體β化合物、減食欲劑和/或脂肪酸氧化上調劑，且其中所述脂質調節劑為MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、LDL受體活性上調劑、脂肪加氧酶抑制劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑或ATP檸檬酸裂解酶抑制劑。
18.如權利要求14所述的組合物，其特征在于，所述抗糖尿病劑為1、2、3或更多種以下藥劑二甲雙胍、格列本脲、格列美脲、格列吡唆、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齊特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、達帕羅辛、羅格列酮、胰島素、G1-262570、伊沙列酮、JTT-501、NN-2344、L895645、ΥΜ-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、那格列奈、KADl 129,APR-H039242、GW-409544、KRP297、AC2993、艾生丁 -4、LY307161、NN2211 和 / 或 LY315902。
19.如權利要求14所述的組合物，其特征在于，所述其它抗糖尿病劑為二甲雙胍或格列本脲或格列吡嗪或達帕羅辛。
20.如權利要求14所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含鹽酸鹽或沙格列汀(二水合物)H2-1形式以及二甲雙胍或達帕羅辛。
21.治療以下疾病的方法糖尿病、胰島素抗性、高血糖癥、高胰島素血癥、血脂異常或游離脂肪酸或甘油血液含量升高、肥胖癥、綜合征X、代謝不良綜合征、糖尿病并發癥、高甘油三酸酯血癥、高胰島素血癥、動脈粥樣硬化、葡萄糖恒定不良癥、糖耐量減低、不育癥、多囊性卵巢綜合征、生長障礙、虛弱、關節炎、移植中的同種異體移植排斥、自身免疫疾病、AIDS、腸病、炎性腸病綜合征、神經性厭食癥、骨質疏松癥或免疫調節疾病或者慢性炎性腸病，其中所述的方法包括單獨地給予或與其它的治療劑聯合后給予需要治療的哺乳動物有效量的如權利要求I所述的化合物。
22.治療II型糖尿病的方法，其包括單獨地給予或與其它的治療劑聯合后給予需要治療的哺乳動物有效量的如權利要求I所述的化合物。
23.如權利要求I所述的單獨或與其它治療劑聯合使用的化合物在制備治療糖尿病的藥物中的用途。
24.如權利要求I所述的化合物，其單獨地或與其它治療劑聯合后用于治療糖尿病。
25.至少一個如權利要求I所述的化合物，其單獨地或與其它的治療劑聯合后用于治療哺乳動物的糖尿病。
全文摘要
本發明提供如式I所示的化合物的物理晶體結構 (沙格列汀)，包括其游離堿一水合物(H-1形式)及其鹽酸鹽，包括含有0.75當量H2O的鹽酸鹽(H0.75-3形式)和含有2當量H2O的鹽酸鹽(H2-1形式)和鹽酸鹽P-5型式，優選呈基本上純的形式，以及如本文所述的其它形式;含有化合物I或IA結構的藥物組合物，該藥物組合物的制備方法，其制備中所使用的中間體，以及使用這些結構治療諸如糖尿病等疾病的方法。
文檔編號A61P19/10GK102924363SQ20121044134
公開日2013年2月13日 申請日期2008年4月18日 優先權日2007年4月20日
發明者J.Z.古古塔斯, M.F.馬利, J.D.迪馬科, X.S.殷, 魏正國, 游裕榮, T.C.傅, G.S.瓊斯, S.A.薩瓦奇 申請人:百時美施貴寶公司