2-芳基硒唑化合物及其藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一類2-芳基硒唑化合物及其藥物組合物，其為式(I)所示的化合物或其藥學可接受的鹽。這類2-芳基硒唑化合物具有抑制黃嘌呤氧化酶的活性。這類化合物或其藥學上可接受的鹽可應用于制備預防或治療高尿酸癥、痛風、糖尿病腎病、炎性疾病、神經性系統疾病的藥物方面。。
【專利說明】2-芳基砸唑化合物及其藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一類2-芳基硒唑化合物及其應用，具體屬于藥物化學領域。本發明還涉及這類化合物的制備方法、含有這些化合物的藥物組合物以及它們的醫療用途，特別是作為黃嘌呤氧化酶抑制劑治療痛風和高尿酸血癥的用途。
【背景技術】
[0002]痛風癥(gout)是由于體內嘌呤代謝紊亂導致尿酸生成過多，尿酸鈉鹽在體內沉積所致的疾病。痛風是繼糖尿病之后的第二大代謝疾病，這種疾病已被聯合國列為21世紀二十大頑癥之一。國內外流行病學研究表明，隨著人類生活水平的提高及人類平均壽命的延長，高尿酸血癥及痛風性疾病的發病率呈升高趨勢。有報道指出，在1990-1999十年間，美國痛風性關節炎發病率從0.29%增至0.52%(Arthur L.Weaver.Epidemiologyof gout[J].Cleveland Clinic Journal of Medicine 2008,75 (Suppl 5):S9_S12);在2007-2008年進行的國家健康調查中，830萬美國人報告說他們的醫生已經告訴他們患有痛風；英國和德國在2000-2005年間的發病率為1.4%(L.Annemans, E Spaepen, M Gaskin, etal.Gout in the UKand Germany:prevalence, comorbidities，and management in generalpractice 2000-2005 [J].Ann Rheum Dis, 2008, 67:960-966) ? 2010 年國內進行的一項針對3978名40-74歲城市人口的流行病學研究顯示:25%的被調查人口患高尿酸血癥(Raquel Villegas, Yong bing Xiang, Qiu yin Cai,et al.Prevalence and Determinantsof Hyperuricemia in Middle-Aged, UrbanChinese Men[J].Metabolic Syndrome andRelated Disorders, 2010,8(3): 263-270)，并且內陸地區發病率低于沿海，不發達地區低于發達地區(Hairong Nan, Qing Qiao, Yanhu Dong, et al.The prevalence ofhyperuricemia in apopulation of the coastal city of Qingdao, China[J].TheJournalof Rheumatology, 2006，33 (7): 1346-1350.)。據2004年中國疾病與健康調查中心分析報告表明，目前我國高尿酸血癥患者人數達1.2億，其中痛風患者超過7500萬人，而且正以每年0.97%年增長率增加，嚴重危害人們的生命和健康！
`[0003]痛風的發病是由于體內尿酸水平不斷升高，引起高尿酸血癥。隨著尿酸水平過飽和，尿酸鈉鹽出現結晶化，并沉積在關節和軟組織等部位。當體內尿酸水平發生快速變化、局部創傷引起微小晶體釋放或尿酸鹽晶體蛋白包衣發生改變時，引起痛風的炎性反應，繼而誘發痛風。尿酸為體內核酸(包括食物中的核酸)中嘌呤的代謝終產物。其含量與體內核酸的分解代謝速度、腎的排泄功能有關。當尿酸的生成增多或排泄減少，均可使尿酸蓄積而出現高尿酸血癥。一般認為37°C時血清中尿酸含量男性>420ymol/L(70mg/L)，女性>360 μ mol/L (60mg/L)時為高尿酸血癥。
[0004]痛風還可以導致諸多并發癥。據統計，90%的痛風患者將引發陽萎、腎炎、結石等，也會導致慢性腎病和心臟病等并發癥；50%的患者易產生關節的嚴重變形而致殘；30%的患者易引起尿毒癥、腎衰竭等疾病而導致死亡(Grobner ff, Walter-Sack 1.Treatmentofhyperuricemia and gout[J].Med Monatsschr Pharm.2005，28 (5): 159-164)。痛風還與高血壓、代謝綜合征、高脂血癥、糖尿病、胰島素抵抗和等多種病癥相關(Terkeltaub RA.Clinicalpractice.Gout[J].N Engl J Med.2003;349:1647-1655)(Schlesinger N, Schumacher HR Jr.Gout: can management be improved?[J].Curr OpinRheumato1.2001;13:240-244)。
[0005]目前治療痛風的藥物主要有抗炎藥，促進尿酸排泄藥以及抑制尿酸生成藥物。
[0006]一些抗炎藥物如秋水仙堿，非留體抗炎藥(NSAIDS)，促腎上腺皮質激素(ACTH)，糖皮質激素等主要用于治療急性痛風性關節炎，可以緩解病人暫時的疼痛。其中秋水仙堿常伴有腹瀉、嘔吐、腹痛性痙攣等常見的不良反應；非留體類抗炎藥可以短期內緩解疼痛，但是大部分的非留體類抗炎藥都伴有嚴重的胃腸道反應。促腎上腺皮質激素和糖皮質激素能抑制非感染性炎癥，減輕充血水腫，抑制炎癥細胞移動，降低自身免疫水平，用于治療嚴重的急性痛風患者并伴有全身癥狀的患者，但是這類藥物有很強烈的反彈作用。
[0007]要更好地解決痛風癥就要從根本上降低體內尿酸的水平。降低體內的尿酸水平主要是通過促進尿酸的排泄和減少尿酸的生成兩種途徑來解決。目前促進體內的尿酸的排泄藥物主要有:丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆等。該類藥能抑制腎小管對尿酸的重吸收，作用于腎近曲小管的尿酸鹽轉運體，從而抑制尿酸的重吸收，增加其排泄，從而降低體內的尿酸濃度。丙磺舒由美國Merck公司研制，其主要副作用表現有皮疹、嚴重的胃腸道刺激和藥熱等。1976年上市由法國Snaof1-Synthelabo公司研制的苯溴馬隆(痛風利仙)以及1959年上市的由美國Navatris公司研制的苯磺唑酮，它們的作用原理與丙磺舒相同。研究發現，這類藥物的主要副作用是患者用藥時必須堿化尿液，而且不能用于腎功能不全的病人。并且據研究報道，苯溴馬隆有很大的肝臟毒性，已從大部分歐洲市場撤出(JansenTL, Reinders MK, van Roon EN, et al.Benzbromarone with drawn from the Europeanmarket:another case of〃absence of evidence is evidence of absence"?[J].Clin ExpRheumatol, 2004, 22(5):651)。
[0008]另外一類治療痛風的藥物為抑制尿酸生成藥。研究表明此類藥物主要是通過抑制嘌呤代謝過程中所需要的黃 嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,X0)的活性從而抑制嘌呤向尿酸的轉化，從根本上減少尿酸的生成，從而起到治療痛風的作用。上世紀六十年代上市的別嘌呤醇是次黃嘌呤的類似物，是黃嘌呤氧化酶的競爭性抑制劑。主要用于腎功能不全的病人，雖然已經使用了半個世紀，但是病人常伴有發熱、過敏性皮疹、腹痛、腹瀉、白細胞及血小板減少，甚至有肝功能損害等副作用。研究發現別嘌呤醇的代謝產物奧西嘌呤也具有抑制黃嘌呤氧化酶的活性，但是同時也發現別嘌呤醇的毒副作用也是由于其代謝產物如奧西嘌呤所致。
[0009]非布索坦(Febuxostat)是新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上用于預防和治療高尿酸血癥及其引發的痛風。日本帝人公司(Teijin)于2004年初在日本申請上市，歐盟于2008年5月份批準其上市，美國FDA于2009年2月批準上市。非布索坦能夠抑制黃嘌呤氧化酶的氧化態和還原態。相比之下，別嘌呤醇抑制氧化態黃嘌呤氧化酶的能力很弱。非布索坦主要通過肝臟代謝，而別嘌呤醇的代謝和排泄主要通過腎臟，可以較好地避免別嘌呤醇因腎臟代謝和排泄引起的不良反應(TakanoY，Hase-Aoki K, Horiuchi H etal.Selectivityof febuxostat, a novel non-purine inhibitor of xanthine oxidase/xanthine dehydrogenase[J].LifeSc1.2005;76:1835-1847) (Becker MA, schumacherHR Jr, Wortman RL.Febuxostatcompared with allopurinol in patients withhyper-uricemia and gout [J].N Engl J Med.2005，353:2450-2461)。III 期臨床試驗報告:治療組與對照組相比，在治療結束后血漿尿酸水平低于60mg/L。別嘌呤醇敏感的患者能夠很好地適應非布索坦。8(Tl20mg/天的非布索坦的劑量較之300mg/天的別嘌呤醇能夠更有效的降低血楽 尿酸鹽水平(Pohar S，Murphy G.Febuxostat for prevention of goutattacks[J].1ssues Emerg Health Technol.2006;87:1-4)。
[0010]目前為止，以黃嘌呤氧化酶作為靶點的黃嘌呤氧化酶抑制劑幾乎都是雜環化合物，而且絕大多數都為氮雜環芳香化合物，例如報道有苯基吡唑衍生物(W09818765，JP10310578)、2-苯基噻唑衍生物(W09631211，JP2002105067)、3_苯基異噻唑衍生物(JP6211815)、C稠合的嘧啶衍生物(W02005121153)，2-苯基噻吩衍生物(W02006022375)、2-苯基吡啶衍生物(W02006022374)、芳基三唑類化合物(Nakazawa T, Miyata K, OmuraK,et al.Metabolic profile of FYX-051 (4-(5-pyridin-4-yl-lH-[l, 2, 4]triazol-3-yl)pyridine-2-carbonitrile)in the rat, dog, monkey, and human:1dentification ofN-glucuronides andN-glucosides[J].Drug Metab Dispos,2006，34(11):1880-1886)、三芳基甲酸衍生物(W02007043457)等。由于此類藥物可以從根本上減少尿酸的生成，起到治療痛風的作用，因此人們很重視這類藥物的開發。隨著對黃嘌呤氧化酶靶點研究的深入，以及計算機等方面的不斷開發，人們將黃嘌呤氧化酶的晶體結構完全解析，對藥物的作用機理有了進一步的明確，為研究此類藥物奠定了必要的基礎。
[0011]在過去的幾十年里黃嘌呤氧化酶抑制劑開發進度緩慢，這與高尿酸血癥人群和痛風患者比例小等原因有關。但近年來高尿酸血癥和痛風發病率有增高趨勢,引起了研究者對抗痛風藥研究的重視；同時，隨著黃嘌呤氧化還原酶研究的深入，人們發現抑制黃嘌呤氧化還原酶的活性除可治療高尿酸血癥外，對缺血/再灌注損傷、尤其是心衰也有一定療效，說明高效低毒的黃嘌呤氧化酶抑制劑具有巨大開發潛力和應用價值。就痛風這一頑疾而言，以黃嘌呤氧化酶為作用靶點的新藥設計已經得到廣泛重視，多種高活性化合物已經進入臨床試驗，但仍面臨毒副作用較大等諸多問題，有待更深入的研究。

【發明內容】

`[0012]本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一類2-芳基硒唑化合物。
[0013]本發明的另一目的是提供一種上述2-芳基硒唑化合物在制備黃嘌呤氧化酶抑制劑，或者在制備預防或治療高尿酸癥、痛風、糖尿病腎病、炎性疾病、神經性系統疾病等藥物方面的用途。
[0014]本發明的目的可以通過以下措施達到:
[0015]式(I)所示的2-芳基硒唑化合物或其藥學上可接受的鹽:
[0016]
[0017]其中，
[0018]X選自H、D、鹵素、Cm烷基、取代烷基、Cm烷氧基或取代烷氧基；[0019]Y 選自-COORa 或-CONHRa ；
[0020]R1選自鹵素、-NO2、-CN、C1^3烷基、CV3取代烷基、C1^3烷氧基或Q_3取代烷氧基；
[0021]R2選自H、D、鹵素、C1^3烷基、CV3取代烷基、C1^3烷氧基或CV3取代烷氧基；
[0022]R3 選自 C1^8 烷基、CV8 取代烷基、-(CH2) n-0-Rb、- (CH2) n_S_Rb、-C (O) Rb、-COORb、-S (O)NHRb、-S (O)2NHR\-(CH2)n-NRcRd, -S (O) CHRcRd、-S (O)2CHRcRd' -(CH2)nC(O)NRcRd、芳基、取代芳基、雜環基、取代雜環基、雜芳基或取代雜芳基；
[0023]η 為 0-2 ;
[0024]Ra選自H、CV6烷基或Cu取代烷基；
[0025]Rb選自H、C1^8烷基、C1^8取代烷基、芳基、取代芳基、雜環基、取代雜環基、雜芳基或取代雜芳基；
[0026]Rc和Rd各自獨立地選自H、C1^8烷基、CV8取代烷基、C1^8烷氧基、C^8取代烷氧基、酰基或取代酰基；或者Rci和Rd環化以形成環烷基、取代環烷基、雜環基或取代雜環基；
[0027]基團中的取代基選自 D、-OH、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、酸基、酸胺基、鹵素、C^4烷基、C^4鹵代烷基、C^4氣代烷基、C^4烷氧基、C^4燒硫基、C^4燒氣基、C^4鹵代烷氧基、C3-S環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中的一種或幾種。
[0028]在一種優選方案中，本發明的2-芳基硒唑化合物可進一步為具有式(II)所示結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0029]
【權利要求】
1.式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中該化合物為式(II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中X為_CH3、-CH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OH,-OCH3、-CF3、-OCHF2 或-OCF3。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中Ra為H、C1^3烷基或Cu取代烷基。
5.根據權利要求4所述的化合物，其中R1選自鹵素、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCHF2 或-OCF3。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中R2選自H或D。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中該化合物為式(III)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
8.根據權利要求4、5、6或7所述的化合物，其中 R3 選自 C卜6 烷基、C卜6 取代烷基、-0Rb、-SRb、-C(0)Rb、-NRcRd、-S(O)CHRcRd、-S (0) 2CHRcRd, -C(O) NHRcRd、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、萘基、取代萘基、喧琳基、取代喧琳基、苯氧基、取代苯氧基、苯硫基、取代苯硫基、批淀硫基、取代批淀硫基、N-乙基吡咯基、取代N-乙基吡咯基、N-乙基哌啶基、取代N-乙基哌啶基、嗎啉基、取代嗎啉基、N-乙基嗎啉基、取代N-乙基嗎啉基、哌嗪基、取代哌嗪基、四氫噻吩并吡啶基、取代四氫噻吩并吡啶基、噻唑基、取代噻唑基、噻吩基、取代噻吩基、苯乙酮基、取代苯乙酮基、苯甲砜基、取代苯甲砜基、四氮唑基或取代五甲基四氮唑； Rb為Ci_8烷基、C1^8取代烷基、苯基或取代苯基I或Rd各自獨立地選自H、C1^8烷基、(V8取代烷基、酰基或取代酰基； 所述取代基選自D、-OH、-NH2、-CN、酰基、鹵素、CV4烷基、C^4鹵代烷基、C1^4氘代烷基、C^4烷氧基、Cu 1?代烷氧基、C^4燒硫基、Cu燒M基、苯基或C3_8環烷基中的一種或幾種。
9.根據權利要求8所述的化合物，其中
R3 選自 CV4 烷基、C^4 取代烷基、-ORb、-SRb、-C (O) Rb、-NRcRd,-S (O) 2CHRcR\-C (O) NHRcRd,苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、萘基、取代萘基、喹啉基、取代喹啉基、苯硫基、取代苯硫基、苯氧基、取代苯氧基、批淀硫基、嗎琳基、喊嚷基、取代喊嚷基或四氣_吩并批淀基； Rb為Ci_8烷基、C1^8取代烷基、苯基或取代苯基I或Rd各自獨立地選自H、C1^8烷基、(V8取代烷基、酰基或取代酰基；
所述取代基選自 D、-OH、-NH2、-CN、-NHCH3、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CHDCH2D、-CF3、-OCH3> -OCF3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-SCH2 (CH3)2、苯基或 C3_8 環烷基的一種或幾種。
10.根據權利要求1所述的化合物，其中選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽: 2-(3-氰基-4-乙氧基苯基)- 4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-異丙氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(3-甲基-丁氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(環己基甲氧基)苯基]-4_甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(苯甲氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(環丙基甲氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-3’，4’ - 二甲氧基聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-3’ -氟_4’ -甲氧基聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-3’，4’，5’ -三甲氧基聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-4’ -甲氧基聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-3’ -甲氧基聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-3’ -三氟甲氧基聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-4’ -氯代聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-3’，4’ -二氟代聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-2’，3，，4，，5，，6，-五氘代聯苯_4_基)_4_甲基-硒唑-5-甲酸，2-(2-氰基-2’ -甲氧基聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-2’，4’ - 二甲氧基聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(1-萘基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(4-吡啶基)-苯-4-基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-(3-吡啶基)-苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[2_氰基-4’ -(1,2-氘代乙基)-聯苯-4-基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-6-氘代聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-異丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-異丁基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(4-氯苯硫基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(3-三氟甲基苯硫基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(2-吡啶硫基)_苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-苯甲硫基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-異丙基砜·-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-嗎啉基-4-基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2- {3-氰基-4- (6，7- 二氫-4氫-噻吩并[3，2_c]吡啶基)-苯基} _4_甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-二甲胺基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氯-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-三氟甲基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(異丙硫甲基)_苯基]-4_甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-溴-4-(苯胺甲酰基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸。 2-(2-氰基-4'-三氟甲基聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸 2-(2-氰基-3'-三氟甲基聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸 2-(2-氰基-2'-三氟甲基聯苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸 2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-羥甲基-硒唑-5-甲酸 2-(3-溴-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-異丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸-(2-N-乙酰)乙酯。
11.一種藥物組合物，包含如權利要求1中任一所述化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
12.權利要求1中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備黃嘌呤氧化酶抑制劑藥物方面的應用。
13.權利要求1中所述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療高尿酸癥、痛風、糖尿病腎病、炎性疾病、神經性系統疾病的藥物方面的用途。
【文檔編號】A61P29/00GK103848798SQ201210504310
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年11月30日 優先權日:2012年11月30日
【發明者】史東方, 傅長金, 吳捷, 劉俊 申請人:鎮江新元素醫藥科技有限公司