專利名稱：硫酸特布他林口腔速溶膜及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種含有硫酸特布他林的口腔速溶膜及其制備方法。其一旦與口腔唾液接觸，很快溶解或崩解，起效快、并具有服用、攜帶方便，不需用水送服等特點。能夠松弛支氣管平滑肌，抑制內源性致痙攣物質的釋放及內源性介質引起的水腫；增強支氣管黏膜上皮細胞纖維運動，加速黏液消除，有舒張支氣管作用；有效用于支氣管哮喘、慢性哮喘性支氣管炎、阻塞性肺氣腫及其他伴有支氣管痙攣肺部疾病的治療。
背景技術：
隨著人們生活水平的不斷提高，人們的保健意識也逐漸增強，開始更加關注一些疾病的發生；但是，隨著人們生活水平的改善，在全球范圍內空氣污染和環境惡化的影響下，使得很多人還是避免不了哮喘的侵襲。近年來，哮喘的發病率和死亡率呈現出不斷增長的趨勢，已成為威脅公眾健康的一種主要慢性疾病。哮喘不但嚴重危害人們身心健康、減弱 勞動能力、降低生活質量，而且難以根治。它易反復發作，嚴重時可危及生命。由于哮喘是一種過敏性疾病，不像感染性疾病那樣有感染原，可以用疫苗來預防，保證患者長期、正確地用藥，能有效預防哮喘發作。硫酸特布他林(terbutaline sulphate, I)又稱間輕舒喘寧,是第一代β 2受體激動劑，具有較強的肥大細胞膜穩定作用，可選擇性興奮β 2腎上腺素能受體，松弛支氣管平滑肌，不易被單胺氧化酶所轉化，作用持久；抑制內源性致痙攣物質的釋放及內源性介質引起的水腫；增強支氣管黏膜上皮細胞纖維運動，加速黏液消除，提高支氣管黏膜纖毛上皮細胞廓清能力，有舒張支氣管作用；臨床上適用于治療支氣管哮喘、慢性哮喘性支氣管炎、阻塞性肺氣腫及其它伴有支氣管痙攣等肺部疾病。特布他林早于1967年開始臨床試驗，1985年通過我國臨床驗證，獲準注冊，迄今該藥已在100多個國家上市應用。在我國，β 2-受體激動劑(S卩β 2-腎上腺素能受體激動劑)的臨床應用已有20余年的歷史，是目前臨床應用較廣、種類較多的支氣管解痙劑。許多專家認為β 2-受體激動劑是緩解哮喘急性發作的主要藥物，既可用于間歇性的急性發作，也可用于幫助控制氣管的持續性的支氣管痙攣。目前，國內外已上市多種硫酸特布他林口服制劑(片劑、顆粒、膠囊、口服液、氣霧劑、霧化液、吸入粉霧劑)。由于普通片劑、顆粒、膠囊經胃腸道的降解作用，生物利用度較低，且不易吞服，少兒人群和老年患者不太適用；在沒有水的情況下也不便于患者服用。口服液攜帶不便，易于破損，也不利于定量服用。氣霧劑制備工藝復雜，具有操作麻煩，易爆炸等缺點。粉霧劑穩定性差，成本較高，且有效期短。霧化液不便攜帶，治療時間較長。本發明所述的口腔速溶膜劑系指一定劑量的有效成分均勻分散于成膜材料中加工而成的薄膜制劑。藥膜富有柔韌性，使用時，直接將藥膜置于舌上，藥膜一旦與口腔唾液接觸，就會很快溶解或崩解，吞咽后在胃腸道內快速溶出。此種新型制劑可避免固體制劑堵塞咽喉的危險和患者用藥的排斥心理，且不需飲水即可服用；尤其適用于兒童、老年、臥床不起和嚴重傷殘患者，以及人們在不便飲水的情況下隨時用藥。口腔速溶膜制劑早在2003年于北美上市，制劑具有體積小、溶解度高、起效快、而且可使成人尤其是兒童容易掌握準確服藥劑量等特點，已被國際藥物市場廣泛應用。如Strative制藥公司開發的昂丹司瓊速溶膜劑(Zuplenz),諾華公司上市的苯海拉明膜(Triaminic Strips Cough&Runny Nose),右美沙芬膜劑(TherafluThin Strip)。專利CN102416167A提供一種干擾素α與硫酸特布他林的霧化吸入劑及其制備工藝。專利CN1813695A提供一種硫酸特布他林滴丸及其制備工藝。上述硫酸特布他林劑型，成本較高，制備工藝復雜，不易貯藏，也不利于定量服用。目前，在國際市場暫且沒有硫酸特布他林口腔速溶膜劑的研發記載。

發明內容
本發明的目的不僅是提供一種適口度良好，在口腔中遇唾液迅速崩溶，起效快的 硫酸特布他林口腔速溶膜劑，為兒童、老年、臥床不起和嚴重傷殘患者提供新的用藥選擇；還提供一種體積小，不需用水送服，服用、攜帶方便的硫酸特布他林口腔速溶膜劑，克服常見上市劑型不易吞服，難于定量，攜帶不便，操作復雜等問題的困擾。本發明的特點是通過選用水溶性好的高分子材料作為成膜材料，保證了藥膜在口腔中能夠快速溶解；單純使用水溶性好的成膜材料并不能滿足口腔速溶膜在口腔中迅速溶解的要求，本發明中加入適量的崩解劑，利用崩解劑的毛細管作用和膨脹作用可以解決這一技術難題。本發明提供的硫酸特布他林口腔速溶膜劑的處方組成如下硫酸特布他林、成膜材料、崩解劑、填充劑、甜味劑、保濕劑、遮光劑、著色劑。所述的成膜材料不僅是藥物載體，還需通過成膜，發揮增稠、賦形作用。其性質穩定、不與藥物相互作用，還應具有良好水溶性，便于人體溶解、吸收。本發明所述成膜材料選自羥丙甲纖維素、黃原膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、高取代羥丙甲纖維素中的一種或其混合物。崩解劑具有毛細管作用和膨脹作用，能使膜干燥后具有孔隙結構，形成易于潤濕的毛細管通道，能被水潤濕，與水接觸后水能迅速隨毛細管通道進入膜內部，促使膜迅速崩解。本發明所述的崩解劑選自微晶纖維素、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉和淀粉中的一種或其混合物。本發明所述的遮光劑可阻擋光線透過，使活性成分穩定。硫酸特布他林原料遇光后漸變色，本發明適量加入遮光劑提高膜劑對光的穩定性。本發明所述遮光劑選自二氧化鈦、氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵棕中的一種或其混合物；優選二氧化鈦；本發明所述的填充劑選自甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、半乳糖醇、赤蘚糖醇、糊精、海藻糖中的一種或其混合物。本發明的又一目的是提供一種硫酸特布他林口腔速溶膜制劑的制備方法，包括如下步驟A混合、涂膜按處方稱取硫酸特布他林、阿司帕坦、微晶纖維素、甘露糖醇、二氧化鈦，用水或甘油水溶液分散，加入色素水溶液、羥丙甲基纖維素水溶液充分攪拌均勻；B涂膜、干燥將上述硫酸特布他林混懸膠液均勻的涂布到平板上，干燥；C脫膜，裁切成一定大小，包裝。
上述過程中，所述硫酸特布他林口腔速溶膜可為每Icm2制劑中含有I 30mg硫酸特布他林的硫酸特布他林口腔速溶膜。所述硫酸特布他林口腔速溶膜，具有一定柔韌性，便于取用，服用時沒有不適感，在口中可簡單溶解或崩解，藥物隨吞咽動作進入消化道吸收，溶解度高，37°C水中崩解時間在30秒內，起效快。本發明優勢1. 口感愉悅，適口度良好；2.在口腔內遇唾液迅速崩溶，起效快；3.不需用水送服，適用于兒童、老年、臥床不起和嚴重傷殘患者，使用方便；4.質量穩定，便于保存、攜帶。
具體實施方式

通過以下實施例來對本發明的硫酸特布他林口腔速溶膜做進一步具體說明，但本發明的范圍并不僅限于這些實施例。所以，在本發明的方法前提下對本發明的簡單改進均屬本發明要求保護的范圍。實施例I每片硫酸特布他林口腔速溶膜含硫酸特布他林2. 5mg,每1000片膜劑的組成為
組份重量(g)
硫酸特布他林2.5
阿司帕坦2
微晶纖維素20
甘露糖醇4
甘油2.4
羥丙甲基纖維素13.6
色素0.012
二氧化鈦2
香精4
水676具體操作過程稱取硫酸特布他林、阿司帕坦、微晶纖維素、甘露糖醇、二氧化鈦，用30%甘油溶液分散后，加O. 3%色素溶液、2%羥丙甲基纖維素溶液，邊加邊攪拌，攪拌均勻后，脫氣，將上述的硫酸特布他林混懸膠液均勻的涂在平板上，干燥，切割(2cmX2cm)，即得硫酸特布他林口腔速溶膜。該膜劑成粉紅色，柔韌性好，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化時間25s。實施例2每片硫酸特布他林口腔速溶膜含硫酸特布他林2. 5mg,每1000片膜劑的組成為組份重量(g)
硫酸特布他林2.5
阿司帕坦2
預膠化淀粉20
海藻糖4
甘油2.4
海藻酸鈉6.8色素0.012
二氧化鈦2
香精4
水671具體操作過程稱取硫酸特布他林、阿司帕坦、預膠化淀粉、海藻糖、二氧化鈦，用30%甘油溶液分散后，加O. 3%色素溶液、I %海藻酸鈉溶液，邊加邊攪拌，攪拌均勻后，脫氣，將上述的硫酸特布他林混懸膠液均勻的涂在平板上，干燥，切割(2cmX 2cm)，即得硫酸特布他林口腔速溶膜。該膜劑柔韌性較好，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化時間15 20s。實施例3每片硫酸特布他林口腔速溶膜含硫酸特布他林2. 5mg,每1000片膜劑的組成為
組份重量(g)
硫酸特布他林2.5
阿司帕坦2
低取代羥丙基纖維素20
麥芽糖醇4
甘油2.4
黃原膠2.04
胭脂紅色素0.012
二氧化鈦2
香精4
水688具體操作過程稱取硫酸特布他林、阿司帕坦、低取代羥丙基纖維素、麥芽糖醇、二氧化鈦，用30%甘油溶液分散后，加O. 3 %色素溶液、O. 3%黃原膠溶液，邊加邊攪拌，攪拌均勻后，脫氣，將上述的硫酸特布他林混懸膠液均勻的涂在平板上，干燥，切割(2cmX 2cm)，即得硫酸特布他林口腔速溶膜。
該膜劑韌性較好，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化時間15 20s。實施例4每片硫酸特布他林口腔速溶膜含硫酸特布他林2. 5mg,每1000片膜劑的組成為
組份重量(g)
硫酸特布他林2.5
三氯蔗糖2
微晶纖維素10
預膠化淀粉10
木糖醇4
甘油2.4
羧甲基纖維素鈉6.8
胭脂紅色素0.012
二氧化鈦2
香精4
水671具體操作過程稱取硫酸特布他林、阿司帕坦、微晶纖維素、預膠化淀粉、麥芽糖醇、二氧化鈦，用30%甘油溶液分散后，加O. 3%色素溶液、1%羧甲基纖維素鈉溶液，邊加邊攪拌，攪拌均勻后，脫氣，將上述的硫酸特布他林混懸膠液均勻的涂在平板上，干燥，切割(2cm X 2cm)，即得硫酸特布他林口腔速溶膜。該膜劑柔韌性好，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化時間15 20s。實施例5每片硫酸特布他林口腔速溶膜含硫酸特布他林2. 5mg,每1000片膜劑的組成為組份重量(g)
硫酸特布他林2.5
三氯蔗糖2
交聯羧甲基淀粉鈉10
甘露糖醇4
甘油2.4
甲基纖維素13.6
色素0.012
二氧化鈦2
香精4
水676具體操作過程稱取硫酸特布他林、阿司帕坦、交聯羧甲基淀粉鈉、甘露糖醇、二氧化鈦，用30%甘油溶液分散后,加O. 3%色素溶液、2%羧甲基纖維素鈉溶液,邊加邊攪拌，攪拌均勻后，脫氣，將上述的硫酸特布他林混懸膠液均勻的涂在平板上，干燥，切割(2cm X 2cm)，即得硫酸特布他林口腔速溶膜。該膜劑韌性較好，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化時間15 20s。
權利要求
1.硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于含有有效劑量的活性成分硫酸特布他林、成膜材料、崩解劑和遮光劑，以及必要的藥學可接受的填充劑、甜味劑、保濕劑、，還可根據需要加入著色劑。
2.根據權利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征為所述成膜材料選自羥丙甲纖維素、黃原膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、高取代羥丙甲纖維素中的一種或其混合物。
3.根據權利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于所述崩解劑選自微晶纖維素、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉和淀粉中的一種或其混合物。
4.根據權利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于所述填充劑選自甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、半乳糖醇、赤蘚糖醇、糊精、海藻糖中的一種或其混合物。
5.根據權利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于所述甜味劑選自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精鈉中的一種或其混合物。
6.根據權利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于所述保濕劑選自甘油、丁二醇、丙二醇和聚乙二醇中的一種或其混合物。
7.根據權利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于所述遮光劑選自二氧化鈦、氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵棕中的一種或其混合物。
8.根據權利要求I所述的硫酸特布他林口腔速溶膜，其特征在于其制備方法包括如下步驟 A.溶解與混合稱取硫酸特布他林、崩解劑、甜味劑、填充劑、遮光劑，用水或保濕劑的水溶液分散，加入著色劑、成膜材料水溶液充分攪拌均勻； B.涂膜、干燥將上述硫酸特布他林混懸膠液均勻的涂布到平板上，干燥； C.脫膜，裁切成一定大小，包裝。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種硫酸特布他林的口腔速溶膜及其制備方法。本發明所述的硫酸特布他林口腔速溶膜劑，含有有效劑量的活性成分硫酸特布他林、成膜材料、崩解劑和遮光劑；以及必要的藥學可接受的填充劑、甜味劑、保濕劑；還可根據需要加入著色劑。本發明適口度良好、口腔中迅速崩溶、起效快，且體積小、不需用水送服，適用于兒童、老年、臥床不起和嚴重傷殘患者，以及人們在不便飲水的情況下隨時用藥。
文檔編號A61K9/70GK102961365SQ20121054823
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月17日 優先權日2012年12月17日
發明者趙偉, 盧欣, 李化淋 申請人:天津市聚星康華醫藥科技有限公司