專利名稱：一種葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種脂質體口服溶液及其制法，具體涉及一種葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液及其制法，屬于藥物制劑技術領域。
背景技術：
正常人的血鈣維持在2.18-2.63毫摩爾/升(9_11毫克/分升)，如果低于這個范圍，則認定為缺鈣。兒童缺鈣時:不易入睡、不易進入深睡狀態，入睡后愛啼哭、易驚醒，入睡后多汗；陣發性腹痛、腹瀉，抽筋，胸骨疼痛，“X’型腿、“O”型腿，雞胸，指甲灰白或有白痕；厭食、偏食；白天煩躁、坐立不安；智力發育遲、說話晚；學步晚；出牙晚，牙齒排列稀疏、不整齊、不緊密，牙齒呈黑尖形或鋸齒形；頭發稀疏；健康狀況不好，容易感冒等。青少年缺鈣時:會感到明顯的生長疼，腿軟、抽筋，體育課成績不佳；乏力、煩躁、精力不集中，容易疲倦；偏食、厭食；蛀牙、牙齒發育不良；易過敏、易感冒等。青壯年缺鈣時:有經常性的倦怠、乏力、抽筋、腰酸背疼、易過敏、易感冒等癥狀。成年以后，人體就慢慢進入了負鈣平衡期，即鈣質的吸收減少、排泄加大。老年人大多是因為鈣的流失而造成缺鈣現象；有老年性皮膚病癢；腳后跟疼，腰椎、頸椎疼痛；牙齒松動、脫落；明顯的駝背、身高降低；食欲減退、消化道潰瘍、便秘；多夢、失眠、煩躁、易怒等癥狀。鋅是人體六大酶類、200種金屬酶的組成成份或輔酶，對全身代謝起廣泛作用。鋅主要含于肉類與谷物中。缺鋅時，以食欲減退、生長遲緩、異食癖和皮炎為突出表現，多發生于〈6歲的小兒。缺乏賴氨酸的癥狀包括疲勞，虛弱，惡心，嘔吐，頭暈，沒有食欲，發育遲緩，貧血等。葡萄糖酸鈣和葡萄糖酸鋅是易于被人體吸收的補鈣和補鋅形式。葡萄糖酸鈣為白色結晶性或顆粒性粉末，熔點201°C (分解)，無臭，無味，易溶于沸水(20g/100ml)，略溶于冷 水(3g/100ml，20°C)，不溶于乙醇或乙醚等有機溶劑。水溶液顯中性(pH約6-7)。葡萄糖酸鋅為白色結晶或顆粒狀粉末；無臭，味微澀；在沸水中極易溶解，在水中溶解，在無水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。鹽酸賴氨酸為白色結晶或結晶性粉末，無臭，在水中易溶，在乙醇中極微溶解，在乙醚中幾乎不溶。目前，已經有研制補鋅補鈣制劑的報道，不過現有制劑都是普通工藝制備的常規制劑，其長期穩定性和生物利用度方面，都還有很大的提升。例如，專利CN102038670A本發明公開了一種葡萄糖酸鈣鋅口服溶液及其制備方法，其特征在于:它是用54-66g葡萄糖酸鈣、1.8-2.2g葡萄糖酸鋅、9_llg鹽酸賴氨酸、1.8-2.2g 活性炭、135-165g 蔗糖、10.8-13.2g 乳糖、0.9-1.1g 氯化鈉和 0.45-0.55ml 香精制備成IOOOml 口服溶液。專利CN1957908A本發明公開了一種葡萄糖酸鈣鋅口服溶液及其制備方法，包括下述步驟:將果凍粉40-60份加入95%的純化水中配制10000ml，室溫下攪拌使其溶脹I小時，將葡萄糖酸鈣600份、葡萄糖酸鋅30份、鹽酸賴氨酸100份、阿斯帕坦7份加入上述溶脹液中，加熱至80°C左右，攪拌溶解，煮沸滅菌，加入山梨酸鉀10份、草香精2份，攪拌溶解，趁熱裝入袋中，即得。上述專利公開的制劑處方、制備工藝、最終的劑型都不同，但實質相差不大；藥物的穩定性差和生物利用度低都沒有得到改善。在藥物載體輸送系統中，微乳、微球、納米粒、脂質體、藥質體等亞微粒的研究已經成為藥物新劑型研究中非常活躍的領域。其中，脂質體的研究較為廣泛，脂質體在體內具有良好的靶向性和生物相容性。作為一種新型藥物制劑，脂質體制劑具有以下優點:(I)具有緩釋作用:活性成分緩慢釋放，延緩腎排泄和代謝，從而延長作用時間，提高質量效果；(2)增加藥物的溶解性，提高制劑質量；(3)具有靶向性:脂質體所載的藥物在肝、脾網狀內皮系統臟器局部維持高濃度，從而起到藥物器官靶向性作用；(4)具有對活性藥物成分的保護作用；(5)降低了藥物毒性。脂質體(Liposome)最初是由英國學者Bangham和Standlish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現的。磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層都是脂質的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約為4nm。后來，將這種具有類似生物膜結構的雙分子小囊稱為脂質體。脂質體可分為多室脂質體和單室脂質體。單室脂質體又分為小單室脂質體和大單室脂質體。小單室脂質體為球形，尺寸一般為20-50納米；大單室脂質體的尺寸為微米數量級。`1971年英國萊門等人開始將脂質體用于藥物載體，主要作用機理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質體雙層脂質膜所封閉的水相中或嵌入脂質體雙層脂質膜中，這種微粒具有類細胞結構，進入人體內主藥被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。近年來，隨著生物技術的不斷進展，脂質體制備工藝逐步完善，脂質體作用機制進一步闡明，加之脂質體適合體內降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗數據證明脂質體作為藥物載體可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑
量等優點。 由于普通葡萄糖酸鈣鋅口服溶液的不足，目前對于葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液存在需求。

發明內容
為了形成品質優良的葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液，重要的是尋找能與活性成分葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅和鹽酸賴氨酸良好相容從而將其良好包封且不滲漏的成膜材料，以及尋找適當的制備工藝。為了解決上述問題，本發明人進行了銳意研究，結果發現:通過選用特定重量配比的蛋黃卵磷脂、大豆留醇、磷脂酰甘油、膽固醇和海藻糖，可以將活性成分葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅和鹽酸賴氨酸制成品質優異的脂質體口服溶液，在體內的循環時間延長，生物利用度提高，從而完成本發明。本發明的目的在于提供一種葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液，其由包括以下重量配比的成分制成:
葡萄糖酸鈣60份
葡萄糖酸鋅3份
鹽酸賴氨酸10份
蛋黃卵磷脂120-200份
磷脂酰甘油20-40份
大豆甾醇20-50份
膽固醇10-40份
海藻糖50-80份其中，蛋黃卵磷脂與磷脂酰甘油重量之和與大豆甾醇之間的重量比為5:1-7:1,蛋黃卵磷脂與磷脂酰甘油重量之和與膽固醇重量之比為6: 1-10: I。本發明的另一目 的在于提供上述葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液的制備方法，該方法包括以下步驟:(I)將蛋黃卵磷脂、大豆留醇、磷脂酰甘油和膽固醇在注射用水中攪拌超聲20min，然后在300bar-1OOObar壓力下進行梯度均質5 7遍,得類脂溶液；(2)將葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅和鹽酸賴氨酸，加入上述制備的類脂溶液中，加熱至60°C，保溫攪拌超聲50min ；(3)將海藻糖溶于注射用水后，倒入上述溶液，用注射用水定容，攪拌均勻，
0.45 μ m微孔濾膜過濾，灌裝，即得葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液。根據本發明提供的葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液通過選擇適當的原料成分并采用合適的制備方法獲得，其中脂質體粒徑小，粒徑分布均勻，包封率高，穩定性高，在體內停留時間長，生物利用度高。而且，制備方法簡單，適合于工業化大生產。


圖1示出葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液的血藥濃度-時間曲線。
權利要求
1.一種葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液，其由包括以下重量配比的成分制成: 葡萄糖酸鈣60份 葡萄糖酸鋅3份 鹽酸賴氨酸10份蛋黃卵磷脂120-200份 磷脂酰甘油20-40份大豆甾醇20-50份膽固醇10-40份海藻糖50-80份, 其中，蛋黃卵磷脂與磷脂酰甘油重量之和與大豆甾醇之間的重量比為5:1-7:1; 蛋黃卵磷脂與磷脂酰甘油重量之和與膽固醇重量之比為6: 1-10: I。
2.根據權利要求1所述的葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液，其由包括以下重量配比的成分制成: 葡萄糖酸鈣60份 葡萄糖酸鋅3份 鹽酸賴氨酸10份 蛋黃卵磷脂120-150份 嶙脂酰甘油20-30份大豆留醇20-30份膽固醇I O-20份海藻糖55 70份， 其中，蛋黃卵磷脂與磷脂酰甘油重量之和與大豆甾醇之間的重量比為5:1-7:1; 蛋黃卵磷脂與磷脂酰甘油重量之和與膽固醇重量之比為6: 1-10: I。
3.根據權利要求1或2所述的葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液，其中，蛋黃卵磷脂與磷脂酰甘油重量之和與大豆甾醇之間的重量比為6: 1-7: I。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液，其中，蛋黃卵磷脂與磷脂酰甘油重量之和與膽固醇重量之比為8: 1-10: I。
5.一種葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液的制備方法，該方法包括以下步驟: (1)將蛋黃卵磷脂、大豆留醇、磷脂酰甘油和膽固醇在注射用水中攪拌超聲20min，然后在300bar-1OOObar壓力下進行梯度均質5 7遍,得類脂溶液； (2)將葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅和鹽酸賴氨酸，加入上述制備的類脂溶液中，加熱至60°C，保溫攪拌超聲50min ；(3)將海藻糖溶于注射用水后，倒入上述溶液，用注射用水定容，攪拌均勻，0.45μπι微孔濾膜過濾，灌裝，即得葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液。
6.根據權利 要求5所述的方法,其中，在步驟(I)梯度均質時先300bar-500bar壓力下均質1_2遍，然后500bar-800bar壓力下均質2_3遍,最后900bar-1000bar再均質2遍。
全文摘要
本發明涉及一種葡萄糖酸鈣鋅脂質體口服溶液及其制法。該脂質體口服溶液由特定重量配比的葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅、鹽酸賴氨酸、蛋黃卵磷脂、大豆甾醇、磷脂酰甘油、膽固醇和海藻糖制成。本發明的脂質體口服溶液具有良好的制劑穩定性，長期儲存后，脂質體同樣保持良好的包封率；提高了制劑產品的質量，增加了藥物在體循環中的保留時間，提高了藥物的生物利用度，明顯提高了療效；并且制備方法簡單，適合于工業化大生產。
文檔編號A61K31/198GK103070852SQ20121054891
公開日2013年5月1日 申請日期2012年12月17日 優先權日2012年12月17日
發明者王平 申請人:海南百思特醫藥科技有限公司