專利名稱：去丙二酸單酰基阿扎霉素f及其制備方法和在制備治療mrsa感染藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及去丙二酸單酰基阿扎霉素F及其制備方法和在制備治療MRSA感染藥物中的應用。
背景技術：
近年來，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcusaureus, MRSA)感染遍及全球各地，感染率呈持續上升趨勢，并對多種結構類型的臨床抗生素相繼出現耐藥，其速度已超過目前新抗生素的研發速度，成為超級廣譜耐藥菌，嚴重威脅著人類的生命健康。病原菌的耐藥性是天生固有的，人們在抗生素藥物的使用過程中，對這些耐藥菌起到了富集作用，而使其變為優勢病原菌進行廣泛傳播與感染。長期的臨床和科研實踐表明很多抗菌藥物對敏感病原菌具有殺滅或抑制作用，但卻不能殺滅或抑制耐藥菌，即使是從未接觸過病原菌的抗菌藥物，所以抗耐藥菌藥物的發現必需通過篩選，而無法根據現有抗生素的抗菌作用進行簡單的推斷。目前流行最廣的耐藥菌為MRSA，由于其對多種結構類型的抗生素耐藥，已被人們稱為“超級病原菌”。故抗MRSA藥物的發現和研發顯得尤為迫切。

阿扎霉素F為36元大環內酯，主要包括阿扎霉素F5a、F4a和F3a。先后從Streptomyces hygrpscopicus var. azalomyceticus 取 Streptomyces sp. 211726 兩菌株中分離并鑒定，它們具有抗革蘭氏陽性菌、真菌和免疫抑制活性，并在臨床上有一定應用。但活性有待進一步提高，且結構不穩定，容易降解，難溶于水，從而限制了其在臨床上的廣泛應用。2011年我們通過結構修飾得到了 17位烷基化的去丙二酸單酰基阿扎霉素F衍生物(申請號201110314705. 7)，并證明其抗菌活性有所增強，但未證明其具有抗耐藥菌的活性。按照常規的方法，在脫去23位丙二酸單酰基的之前，必需對17位的羥基進行烷基化保護，否則堿性水解脫去丙二酸單酰基的同時，將導致結構中半縮酮環的開環，進而導致抗菌活性的喪失。而對17位羥基保護后，脫保護將會導致化合物的降解，故阿扎霉素F自1959年發現至今，仍未獲得去丙二酸單酰基阿扎霉素F，本發明通過改變水解條件，在不保護17位半縮酮羥基的同時制得去丙二酸單酰基阿扎霉素F，并通過試驗證明所得化合物具有顯著的抗MRSA活性，比修飾前的阿扎霉素F增強8 16倍，為臨床陽性對照藥利奈唑胺2^8倍。且穩定性和水溶性得到改善，顯示良好的應用前景，可用應用于抗多MRSA藥物的制備。

發明內容
本發明的目的是提供一種新化合物去丙二酸單酰基阿扎霉素F及其制備方法和在制備抗MRSA藥物中的應用。本發明的去丙二酸單酰基阿扎霉素F，其分子結構如式I所示
權利要求
1.一種去丙二酸單酰基阿扎霉素F，其特征在于其分子結構式如下
2.一種如權利要求1所述的去丙二酸單酰基阿扎霉素F的制備方法，其特征在于將氫化鈉溶于甲醇中，攪拌下加入阿扎霉素F，在-5飛。C下攪棒反應8 18 h，反應混合物用鹽酸水溶液中和，減壓濃縮，濃縮物經反相高效液相色譜分離，用甲醇-水溶液洗脫，收集富含去丙二酸單酰基阿扎霉素F的洗脫液，減壓濃縮、干燥，得去丙二酸單酰基阿扎霉素F。
3.如權利要求2所述的去丙二酸單酰基阿扎霉素F制備方法，其特征在于原料阿扎霉素F選用阿扎霉素F5a、F4a和F3a中的任意一個，或為任意二個或三個的混合物。
4.一種如權利要求1所述的去丙二酸單酰基阿扎霉素F在制備治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了去丙二酸單酰基阿扎霉素F及其制備方法和在制備治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染藥物中的應用。將阿扎霉素F在堿性甲醇溶液中反應生成去丙二酸阿扎霉素F，然后再經分離制備，得去丙二酸單酰基阿扎霉素F。抗MRSA活性試驗證明所得的去丙二酸單酰基阿扎霉素F對MRSA試驗菌株的MIC為0.25~0.50μg/mL，為阿扎霉素F的8~16倍，且穩定性和水溶性增強。顯示去丙二酸單酰基阿扎霉素F具有顯著的抗MRSA活性，具有良好的開發前景，可用于制備治療MRSA感染的藥物。
文檔編號A61P31/04GK103044439SQ20121056094
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月21日 優先權日2012年12月21日
發明者袁干軍, 蘇秋玲 申請人:江西農業大學