專利名稱：含有因子viii的穩定藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的含有因子VIII的穩定藥物組合物。
背景技術：
因子VIII是眾所周知的血漿蛋白，它是血液凝結過程所必要的，因此用于治療血友病。幾種形式的因子VIII已經或者正在試圖用作治療血友病的活性成分。它們包括 人因子 VI11 (象 Humate pMonoclates p > Imunates^Hemofir M 中的活性成分)、
重組人因子VIII (象PCT專利申請W091/09122中公開的r_viii sq (ReFaeto*的活性成
分)或Kogenate 或j^eeombiMte 中的活性成分)、豬因子vm (它是美國ipsen, inc.公司銷售的產品Hyate:C:R；的活性成分)、或重組豬因子VIII (如改進的無B-域形式的豬因子VIII,象專利申請W001/68109中公開的“P0L1212”或者該申請中序列為SEQ.1D. NO. 38的蛋白)。對于生產因子VIII藥物組合物的制藥工業而言，制劑的穩定性一直是一個問題。白蛋白常常用于穩定這些制劑。但是，除了要達到的穩定效果以外，白蛋白存在價格昂貴的缺陷，而且有攜帶朊病毒之類的感染物的風險。基于這些原因，近年來制藥工業一直在尋求在因子VIII藥物組合物中用其他穩定劑替代白蛋白。本領域的技術人員已經熟知一些穩定的無白蛋白的藥物組合物。例如 美國專利5，565，427教導一種有因子VII1: C活性的穩定的無白蛋白的溶液，它含有因子VII1:C、氨基酸或其鹽或同系物以及去污劑(象聚山梨醇酯80或I\\een580)或有機聚合物(象聚乙二醇)。 美國專利5，605，884涉及一種含有因子VIII和高離子強度介質的穩定的因子VIII組合物，所述介質優選由含有作為緩沖離子的氯化鈉、氯化鈣和組氨酸的混合物的水溶液組成。 美國專利5，763，401和5，874，408都公開了穩定的無白蛋白的重組因子VIII組合物，它含有重組因子VII1、甘氨酸、組氨酸、蔗糖、氯化鈉和氯化鈣。 美國專利5，962，650教導了一種穩定的無白蛋白的重組因子VIII組合物，它由具有降低的氧濃度的水溶液組成，該水溶液含有重組因子VII1、鈣鹽(如氯化鈣)和優選地抗氧化劑、非離子性表面活性劑、氯化鈉或氯化鉀、氨基酸以及單糖或二糖。 美國專利5，972，885涉及一種用于皮下、肌內或皮內施用的藥物制劑，它含有高濃度的(至少1000IU/ml)重組因子VIII和優選地一種或多種(尤其是)選自下述的物質氯化鈉或氯化鉀、氯化鈣、非離子性表面活性劑(如泊洛沙姆)、單糖或二糖(優選蔗糖)和抗氧化劑(如檸檬酸)。· PCT專利申請W089/09784公開了一種生產熱穩定的因子VIII濃縮物的方法，它包括將含有所述的因子VIII和三(羥甲基)甲基胺、檸檬酸三鈉、氯化鈉、蔗糖和氯化鈣的緩沖液進行凝膠過濾，然后將得到的濃縮物凍干。這樣生產的因子VIII能夠耐受高達80°C的溫度最長達72小時。· PCT專利申請W094/07510公開了一種用非離子性表面活性劑(如泊洛沙姆，象聚山梨醇酯80)穩定化的因子VIII組合物。該組合物還可以含有(尤其是)下述物質中的一種或者多種氯化鈉或氯化鉀、氯化鈣、氨基酸、單糖或二糖如蔗糖。

發明內容
現在，本申請人意外地發現，通過冷凍干燥含有下述組分且不含有氨基酸的溶液可以得到一種固體藥物組合物 (a)因子VIII ；
(b)表面活性劑；
(C)氯化鈣；
(d)蔗糖；
(e)氯化鈉；
(f)朽1檬酸三鈉；和
(g)無氨基酸的緩沖液所述的藥物組合物在冷凍干燥以前和與注射用水重配以后的pH為6 8，并顯示出時間穩定性。本申請中的因子VIII是指人因子VII1、重組人因子VII1、豬因子VII1、重組豬因子VIII或更一般地任何能夠用來替換它們的其他重組因子VIII。優選地，本發明的組合物所含的因子VIII選自豬因子VIII或重組豬因子VIII。更優選地，本發明的組合物所含的因子VIII是重組豬因子VIII，特別是象專利申請TO01/68109所公開的修飾的無B-域形式的豬因子VIII，即具有下述氨基酸序列SEQ.1D. NO.1的修飾的豬因子VIII
SEQ.1D. NO.1
MetGlnLeuGluLeuSerThrCysValPheLeuCysLeuLeuProLeu
I51015
GlyPheSerAlaIleArgArgTyrTyrLeuGlyAlaValGluLeuSer
202530
TrpAspTyrArgGlnSerGluLeuLeuArgGluLeuHisValAspThr
354045
ArgPheProAlaThrAlaProGlyAlaLeuProLeuGlyProSerVal
505560
LeuTyrLysLysThrValPheValGluPheThrAspGlnLeuPheSer
65707580
ValAlaArgProArgProProTrpMetGlyLeuLeuGlyProThr2Ile
859095Gin Ala Glu Val Tyr Asp Thr Val Val Val Thr Leu Lys Asn Met Ala100105110Ser His Pro Val Ser Leu His Ala Val Gly Val Ser Phe Trp Lys Ser115120125Ser Glu Gly Ala Glu Tyr Glu Asp His Thr Ser Gin Arg Glu Lys Glu130135140Asp Asp Lys Val Leu Pro Gly Lys Ser Gin Thr Tyr Val Trp Gin Val145150155160Leu Lys Glu Asn Gly Pro Thr Ala Ser Asp Pro Pro Cys Leu Thr Tyr165170175Ser Tyr Leu Ser His Val Asp Leu Val Lys Asp Leu Asn Ser Gly Leu180185190lie Gly Ala Leu Leu Val Cys Arg Glu Gly Ser Leu Thr Arg Glu Arg195200205Thr Gin Asn Leu His Glu Phe Val Leu Leu Phe Ala Val Phe Asp Glu210215220Gly Lys Ser Trp His Ser Ala Arg Asn Asp Ser Trp Thr Arg Ala Met225230235240Asp Pro Ala Pro Ala Arg Ala Gin Pro Ala Met His Thr Val Asn Gly245250255Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leulle Gly Cys His Lys Lys Ser260265270Val Tyr Trp His Val lie Gly Met Gly Thr Ser Pro Glu Val His Ser275280285lie Phe Leu Glu Gly His Thr Phe Leu Val Arg His His Arg Gin Ala290295300Ser Leu Glu lie Ser Pro Leu Thr Phe Leu Thr Ala Gin Thr Phe Leu305310315320Met Asp Leu Gly Gin Phe Leu Leu Phe Cys His lie Ser Ser His His325330335His Gly Gly Met Glu Ala His Val Arg Val Glu Ser Cys Ala Glu Glu340345350Pro Gin Leu Arg Arg Lys Ala Asp Glu Glu Glu Asp Tyr Asp Asp Asn355360365Leu Tyr Asp Ser Asp Met Asp Val Val Arg Leu Asp Gly Asp Asp Val370375380Ser Pro Phelle Gin lie Arg Ser Val Ala Lys Lys His Pro Lys Thr385390395400
權利要求
1.一種固體藥物組合物，它可以通過冷凍干燥含有下述組分、不含有氨基酸的溶液得到 Ca)因子 VIII ； (b)表面活性劑； (C)氯化鈣； (d)蔗糖； Ce)氯化鈉； (f)梓檬酸三鈉；和 (g)無氨基酸的緩沖液； 所述組合物在冷凍干燥以前和與注射用水重配以后具有PH6 8。
2.根據權利要求1的固體藥物組合物，其特征在于，所述的因子VIII選自豬因子VIII或重組豬因子VIII。
3.根據權利要求2的固體藥物組合物，其特征在于，所述的因子VIII是重組豬因子VIIIo
4.根據權利要求2的固體藥物組合物，其特征在于，所述的重組豬因子VIII具有氨基酸序列 SEQ.1D. NO.1。
5.根據權利要求1 4中任意一項的固體藥物組合物，其特征在于，所述的表面活性劑是聚山梨醇酯。
6.根據權利要求5的固體藥物組合物，其特征在于，所述的表面活性劑是聚山梨醇酯80。
7.根據權利要求1 6中任意一項的固體藥物組合物，其特征在于，所述的無氨基酸的緩沖液是三(羥甲基)甲基胺。
8.根據權利要求1 7中任意一項的固體藥物組合物，其在冷凍干燥以前和與注射用水重配以后具有PH6. 5 7. 5。
9.根據權利要求1 8中任意一項的固體藥物組合物，其可以通過冷凍干燥含有下述組分、不含有氨基酸的溶液得到 (a)50 10,000國際單位/ml的人或重組人因子VIII，或50 10，000豬單位/ml的豬或重組豬因子VIII ； (b)從高于臨界膠束濃度至1%v/v的表面活性劑； (c)O. 5 IOmM的氯化鈣； (d)5 50mM的鹿糖； (e)O. 15 O. 5M的氯化鈉； (f)I 50mM的檸檬酸三鈉；和 (g)I 50mM的無氨基酸的緩沖液。
10.一種液體藥物組合物，它可以通過用任選含有氯化鈉的無菌水稀釋權利要求1 9中任意一項的固體藥物組合物得到。
全文摘要
本發明涉及一種穩定的含有因子VIII的固體藥物組合物。該組合物不含有氨基酸，含有(a)因子VIII；(b)表面活性劑；(c)氯化鈣；(d)蔗糖；(e)氯化鈉；(f)檸檬酸三鈉；和(g)無氨基酸的緩沖液；其在冷凍干燥以前和與注射用水重配以后具有pH6～8。本發明還涉及一種液體藥物組合物，它可以通過用任選含有氯化鈉的無菌水稀釋所述的穩定的固體藥物組合物得到。
文檔編號A61K47/36GK103006540SQ20121056311
公開日2013年4月3日 申請日期2003年3月26日 優先權日2002年3月26日
發明者M·懷特, P·韋布 申請人:益普生制藥股份有限公司