2-(n-(3-喹啉基)磺酰胺基或酰胺基)-n-羥基乙酰胺衍生物及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及2-(N-(3-喹啉基)磺酰胺基或酰胺基)-N-羥基乙酰胺衍生物及其制備方法和應用，提供一種通式(I)所示結構的化合物，通式(I)如說明書定義。本發明的化合物具有良好的抑制HDAC活性，有望被開發成為治療腫瘤的靶向藥物。
【專利說明】2- (N- (3-喹啉基)磺酰胺基或酰胺基)-N-羥基乙酰胺衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種新的抑制組蛋白脫乙酰酶家族成員的化合物，以及該化合物的制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]惡性腫瘤是一種嚴重危害人體健康的常見病和多發病。根據世界衛生組織(WHO)的研究表明，2005年全世界5800萬死亡人數中，760萬人死于惡性腫瘤。約占死亡人數16%。預計全世界惡性腫瘤死亡人數還將繼續增加。20世紀70年代以來，我國癌癥發病及死亡率一直呈上升趨勢，至90年代,癌癥死亡率已上升至29.42%,癌癥已占死因的首位。[0003]HDAC抑制劑(HDAC inhibitor, HDACi)作為一類具有研發潛力的抗癌新藥，近年來研究表明有明顯的優勢:(I)可引起腫瘤細胞的生長停滯、誘導腫瘤細胞的分化和凋亡(Kouzarides等人，Genet.Dev.，9，40-48，1999) ； (2)具有廣譜特點，對多種腫瘤細胞都具有明顯效果(Kramer 等人,TrendsEndocrinol.Metab., 12, 294-300，2001) ； (3)是以抑制腫瘤基因轉錄為目的的治療藥物，針對腫瘤細胞有特異性，對正常細胞不引起生長停滯或凋亡。這類藥物改變了傳統化療藥物對所有快速分裂細胞殺傷的作用方式，針對腫瘤細胞的基因突變或基因表達異常進行治療；(4)毒性較低，對正常細胞的影響較小，體內實驗表明甚至不影響胚胎發育(Nervi等人,Cancer Res., 61, 1247-1249，2001) ； (5)可抑制腫瘤組織的血管形成過程，從而抑制腫瘤細胞轉移(Kwon等人，Int.J.Cancer, 97，290-296，2002;Deroanne等人,Oncogene, 21, 427-436，2002) ； (6)通過對組蛋白去乙酰化酶的抑制，可對腫瘤細胞的發生起到預防作用，也為腫瘤高危人群的化學預防提供了可能。另外HDACi還對神經系統疾病如進行性智力退化和大肌肉運動能力喪失等疾病有治療作用；對多種細胞因子有調節作用；還有對屬于增殖性疾病也具有潛在的治療價值。HDACi以其獨特的抗腫瘤作用機理，在研發腫瘤治療藥物中占有重要地位(Yoshida等人，Current MedicinalChemistry,10, 1241-1253，2003)。
[0004]目前已有多種HDACi進入臨床試驗階段，體內體外試驗均表明，很多HDACi具有低毒強抗癌作用，多種HDACi如FK228、SAHA、TSA、VPA和MS-275等已進入血液系統惡性腫瘤和實體瘤臨床I和II期試驗階段，這些藥物不僅單獨使用可表現出抗腫瘤作用，有的還聯合其他藥物(如維甲酸等)起到協同作用，而且還能增強腫瘤細胞對放化療的敏感性，使部分腫瘤耐藥現象得到顯著改善(Glaser, Biochem Pharmacol, 74, 659-671，2007)。2006年美國FDA已批準第一個HDACi的藥物伏立諾他(vorinostat)作為抗腫瘤藥物，并由美國的Merck公司生產上市。目前中國批準的藥物主要有VPA和TSA等。Alma等(Alma等人，Molecular Cancer,4, 22，2005)進行丙戊酸鈉治療12例宮頸癌患者的I期試驗，口服5天后檢測腫瘤去乙酰化酶活力，發現其下降了 80%，H3和H4的乙酰化程度升高，毒副作用小，不影響患者的日常生活，具有很高的臨床意義。Fadi等(Fadi等人，ClinCancerRes, 14，6296-6301，2008)的I期試驗中，在對有乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤及宮頸癌等的55例患者給予5-氮雜胞苷和丙戊酸聯合用藥，病情穩定平均達6個月者占25%。在給藥的第I天和第10天檢測組蛋白甲基化和乙酰化程度，發現第10天比第I天組蛋白乙酰化水平明顯升高。在丙戊酸鎂聯合甲基化抑制劑肼苯達嗪克服各種化療藥物耐受性的II期臨床試驗中，接受試驗的15例宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌等腫瘤患者，分別在化療前一周給予丙戊酸鎂40mg/kg3次/天及肼苯達嗪緩釋片。結果顯示其中12例(4例部分反應和8例病情穩定)有臨床意義，達80% ;毒副作用小且主要表現在血液系統，所有患者均能耐受；與Hela細胞對照組比較,所有患者的去乙酰化酶水平均不同程度下降(Candelaria等人，AnnOncol, 18，1529-1538，2007)。這些試驗著重研究的是藥物安全性，臨床效果與細胞凋亡，基因表達改變，染色體乙酰化程度之間的聯系，以闡明HDACi類的各自藥物具體作用機制，為臨床III期試驗研究提供幫助。
[0005]從對表觀遺傳現象的認識到對表觀遺傳學的深入研究，腫瘤表觀遺傳治療的有效性已在體外及動物實驗中得到了充分的證實。但由于腫瘤的病因及發病機制復雜，且目前對表觀遺傳修飾與腫瘤的關系以及表觀遺傳修飾調控基因的機制了解的不足，而組蛋白乙酰化和去乙酰化修飾是腫瘤表觀遺傳學中重要的方式，因此加強對各種HDACi單獨及聯合與腫瘤發生，發展相關性的研究將有助于加深了解表觀遺傳機制，進而指導腫瘤的治療和新藥的研制。毋庸置疑，隨著對HDACi抗癌機理的深入研究，提供新型HDACi將會有廣闊的應用前景。例如中國專利CN1300110C公開一類異羥肟酸化合物，可作為脫乙酰酶抑制劑用于具有抗增殖特性的藥物組合物；中國專利CN101001851B公開一類具有作為組蛋白脫乙酰酶抑制劑活性的羥基酰胺化合物。

【發明內容】

[0006]因此，本發明的目的在于通過對小分子氧肟酸鹽類HDACi的衍生物進行進一步研究，提供一種結構新穎的HDAC抑制劑及其制備方法和應用。
[0007]在本發明的一方面，提供一種具有下述式(I)所示結構的化合物，以下稱為式(I)化合物:
【權利要求】
1.一種2-(N-(3-喹啉基)磺酰胺基或酰胺基)-N-羥基乙酰胺類化合物，其特征在于，具有如下述通式:
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，A為砜基，R為芳基或取代芳基。
3.根據權利要求2所述的化合物，其特征在于，R為氯取代苯基、氟取代苯基、酰基取代苯基、乙酸胺基取代苯基、聯苯基、烷基取代苯基、甲氧基取代苯基、氣代甲氧基取代苯基、硝基取代苯基或萘基。
4.根據權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物為: 2- (3-氯-N- (3-喹啉基)苯磺酰胺基)-N-羥基乙酰胺； 2- (4-氯-N- (3-喹啉基)苯磺酰胺基)-N-羥基乙酰胺； 2- (4-甲基-N- (3-喹啉基)苯磺酰胺基)-N-羥基乙酰胺； 2- (4-甲酰基-N- (3-喹啉基)苯磺酰胺基)-N-羥基乙酰胺； 2- (3，5- 二氯-N- (3-喹啉基)苯磺酰胺基)-N-羥基乙酰胺； 2- (3-硝基-N- (3-喹啉基)苯磺酰胺基)-N-羥基乙酰胺； 2- (N- (3-喹啉基)-(1-萘基)磺酰胺基)-N-羥基乙酰胺； 2- (4-氟-N- (3-喹啉基)苯磺酰胺基)-N-羥基乙酰胺； 2- (2-甲基-N- (3-喹啉基)苯磺酰胺基)-N-羥基乙酰胺；或 2-(4-氟甲氧基-N-(3-喹啉基)苯磺酰胺基)-N-羥基乙酰胺。
5.一種制備權利要求1~4中任一項所述化合物的方法，其特征在于，包括: 步驟a:式(II)胺化合物與式(III)鹵代化合物在堿存在下反應得到式(IV)化合物，

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，在步驟a中，式(II)胺化合物與式(III)鹵代化合物的摩爾比為1:1~1:1.1。
7.根據權利要求5或6所述的方法，其特征在于，在步驟a中，所采用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，反應溫度為130~150°C，反應時間為5~8小時。
8.根據權利要求5~7中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟a中，所采用的堿與式(III)鹵代化合物的摩爾比為2:1~4:1。
9.根據權利要求5~8中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟b中，式(IV)化合物與式(V)化合物的摩爾比為1:1.5~1:3.0。
10.根據權利要求5~9中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟b中，所采用的堿為三乙胺、吡啶或N，N- 二異丙基乙胺，反應溫度為40~100°C，反應時間為15~35小時。
11.根據權利要求5~10中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟b中，所采用的堿與式(V)化合物的摩爾比為1:1~2.5:1。
12.根據權利要求5~11中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟c中，式(VI)化合物與鹽酸羥胺的摩爾比為1:10~1:20。
13.根據權利要求5~12中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟c中，所采用的堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉，反應溫度為25~30°C,反應時間為15~35小時。
14.根據權利要求5~13中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟c中，所采用的堿與鹽酸羥胺的摩爾比為3:1~6:1。
15.一種藥學上可接受的鹽或其水合物，其特征在于，所述藥學上可接受的鹽為根據權利要求I~4中任一項所述的化合物與無機酸和/或有機酸形成的酸加成鹽；或與無機堿和/或有機堿形成的堿加成鹽、或季銨鹽。
16.根據權利要求15所述的藥學上可接受的鹽或其水合物，其特征在于，所述無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。
17.根據權利要求15所述的藥學上可接受的鹽或其水合物，其特征在于，所述有機酸包括乙酸、草酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、樟腦酸、乳酸、煙酸、肉桂酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、谷氨酸和扁桃酸。
18.根據權利要求15所述的藥學上可接受的鹽或其水合物，其特征在于，所述無機堿包括堿金屬、堿金屬的氫氧化物、堿土金屬的氫氧化物。
19.根據權利要求15所述的藥學上可接受的鹽或其水合物，其特征在于，所述有機堿包括三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、膽堿三(羥甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶和二芐基胺。
20.一種藥物組合物，其特征在于，包含根據權利要求1~4中任一項所述的化合物以及藥物稀釋劑、藥物賦形劑和/或藥物載體。
21.根據權利要求20所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、錠劑、凝膠劑或注射劑。
22.根據權利要求1~4中任一項所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK103896837SQ201210571614
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月25日 優先權日:2012年12月25日
【發明者】陳春麟, 李文成, 吳清泉, 馬玉晴 申請人:上海美迪西生物醫藥有限公司