專利名稱：胺聚合物的小袋制劑的制作方法
胺聚合物的小袋制劑
本申請是2006年9月12日遞交的申請號為200680034071. 7，發明名稱為“胺聚合物的小袋制劑”的分案申請。
背景技術：
脂肪胺聚合物作為磷酸鹽結合物是有效的，并已經在許多情況中被描述(見美國專利號5496545和5667775)。例如，鹽酸司維拉姆，一種交聯多聚(丙烯胺)聚合物，目前以商標renagelR出售以去除病人體內的磷酸鹽。脂肪胺聚合物已經在高膽固醇血癥的治療中被描述(見美國專利號5624963和5679717及PCT公開號 W098/29107和W099/22721)。例如，考來維侖，一種烷基化，交聯聚合(丙烯胺)，目前以商標WEDCHOL政出售以減少血清膽固醇。發明內容
本發明主要提供了，脂肪胺聚合物的新組分和制劑。其中一種制劑是一種可以與水混合(熔解或懸浮)并口服給藥的粉末制劑，并對于病人的口感和味道具有可接受的特點。這些制劑的應用已經被發現，一種藥學上可接受的的陰離子穩定劑，當與脂肪胺聚合物混合時，可以提供脂肪胺聚合物的可接受的口感。這里描述了基于本發明的一種脂肪胺聚合物或其藥學上可接受的鹽的新型粉末制劑，和含有制劑粉末的容器和用制劑粉末治療患有高磷酸鹽血癥病人的方法。
一個實施方案，本發明提供了含有粉末的容器，其包括藥學上可接受的陰離子穩定劑和與陰離子穩定劑混合的脂肪胺聚合物或其藥學上可接受的鹽。粉末是未充氣的和自由流動的。
另一實施方案，本發明是包括一種一個藥學上可接受的陰離子穩定劑和一種一個與藥學上可接受的陰離子穩定劑混合的脂肪胺聚合物或其藥學上可接受的鹽的粉末制劑。 優選地，粉末中僅有的藥物活性成分是脂肪胺聚合物。
本發明也提供了治療患有高磷酸鹽血癥病人的方法。方法包括對病人用描述的粉末制劑口服給藥步驟。
具體實施方式
所描述的粉末形式包括一種脂肪胺聚合物和一種藥學上可接受的陰離子穩定劑以提供可接受的口感。粉末制劑在可吸收的液體，如水中是可溶和/或可懸浮的，從而可以方便地對病人通過喝水給藥。液體可以用一種或多種甜味劑和/或使用香料增加口感。這些粉末制劑樂意方便地包裝于容器中，如袋或小桶中。這里使用的，術語“粉末”和“粉末制劑”可交替使用。
本發明的粉末制劑可以進一步包括使用香料，甜味劑，賦形劑，填充劑，惰性成分和類似物。
這里使用的“一 種藥學上可接受的陰離子穩定劑”是一種包括一個酸性功能團(例如，羧酸，磺酸，磷酸和類似物，或其藥學上可接受的鹽)的化合物，并可以充分的改善脂肪胺聚合物的口感。酸性功能團可選地可被一種或多種藥學上可接受的有機或無機堿中和以形成藥學上可接受的鹽。當藥學上可接受的陰離子穩定劑包括一種以上酸性功能基團時，酸性功能基團可以部分或完全被中和。可選地，一些酸性功能基團可以容易地制備成酸性功能基團的酯。以下描述了有機或無機堿的實施例。
藥學上可接受的陰離子穩定劑典型地具有大于lmg/ml和pKa值小于9的水溶性。 藥學上可接受的陰離子穩定劑應當不干擾脂肪胺聚合物的治療活性，并且在給藥的劑量上不產生無法接受的副作用。
只要具有上述的特點，藥學上可接受的陰離子穩定劑的分子量在本發明中是非關鍵的。典型地，藥學上可接受的陰離子穩定劑的分子量大于1000道爾頓。當藥學上可接受的陰離子穩定劑的分子量大于1000道爾頓時，每1000道爾頓藥學上可接受的陰離子穩定劑的離子密度典型地等于或大于I。
藥學上可接受的陰離子穩定劑可以不是一種“藥物活性成分”。
一個實施方案，藥學上可接受的的陰離子穩定劑是一種陰離子聚合體，如一種陰離子多肽(例如，一種蛋白)，一種陰離子多糖或一種或多種陰離子單體的聚合物。陰離子聚合物的實施例包括聚甘露糖醛酸，古羅糖醛酸，谷氨酸或其組合物，和其藥學上可接受的鹽。其他陰離子聚合物的實施例包括纖維素，如羧烷基纖維素或其藥學上可接受的鹽。一種陰離子聚合物可以是均聚物或兩種上述單體的共聚物。可選地，陰離子共聚物包括一種或多種上述的陰離子單體單元和一種或多種適宜的惰性和無毒性的中性共聚單體。可以使用的合適的中性共聚單體實施例，例如，烯陰離子單體，包括乙烯醇，丙烯酰胺和乙烯甲酰胺。陰離子聚合物的特殊實施例包括海藻酸鹽(例如，海藻酸鈉，海藻酸鉀，海藻酸鈣，海藻酸鎂，海藻酸胺，海藻酸的酯，等)，羧甲基纖維素，聚乳酸，聚谷氨酸，膠質，黃原膠，角菜膠， 帚叉藻膠，阿拉伯膠，卡拉牙膠，加特膠，豆角樹膠和黃蓍膠。
在一鐘優選實施方案中，陰離子聚合物是一種海藻酸，更適合的為酯化海藻酸，如海藻酸的C2-C5- 二醇酯或海藻酸C3-C5-三醇酯。這里使用的，“酯化海藻酸”指海藻酸上的一些羧基被酯化的海藻酸。剩余的羧基基團被中和(部分或完全)為藥學上可接受的鹽。例如，藻酸丙二醇酯是一種部分羧基基團被丙二醇酯化的海藻酸酯，而剩余的羧酸基團被任意地中和(部分或完全)為藥學上可接受的鹽。更合適地，陰離子聚合物是海藻酸乙二醇酯，藻酸丙二醇酯或海藻酸甘油酯。藻酸丙二醇酯是更合適的。
如以上說明的，陰離子聚合物可以用于制備藥學上可接受的鹽(完全或部分中和)。這里使用的，一種“藥學上可接受的鹽”指由藥學上可接受的酸或堿制備的鹽。例如， 具有充分的酸性功能基團的陰離子聚合物可以與任何數量的藥學上可接受的有機或無機堿反應生成鹽。鹽的實施例包括堿金屬和稀土金屬，如鈉，鈣，鎂和鉀；鋅；和胺鹽。混合鹽也包括在其中。“胺”可以表示為NRY，其中R’是-H或替代的或未替代的，線性或環形，或飽和或不飽和烷基，芳基或araryl。胺的實施例包括NH4+和N(R’)H3+，N(R’)2H2+，N(R’)3H+ 和N(R，):，其中R，是Cl-ClO烷基或苯基。
另一實施方案，藥學上可接受的陰離子穩定劑是一種陰離子多肽，包括一種蛋白。 陰離子多肽的實施例包括明膠，酪蛋白消化物，乳清蛋白`，大豆蛋白和聚谷氨酸。
一種或多種藥學上可接受的陰離子穩定劑可以用于本發明。
本發明的粉末制劑典型地包括重量比為O. 005-99. 9 I的藥學上可接受的陰離子穩定劑和脂肪胺聚合物，如 O. 005-50 1,0. 005-10 I ;0· 005-3 1,0. 005-1 1， O. 005-0. 5 1，和 O. 008-0. 05 I。
脂肪胺聚合物以包括至少一個胺基的重復單元為特點。胺基可以是聚合物骨架的一部分(例如，聚烯亞胺如聚乙烯亞胺)或聚合物骨架側鏈(例如，聚烯丙胺)。可選地， 兩種類型的胺基可以帶有相同的重復單元和/或聚合物。這里使用的術語“胺基”，包括伯胺，仲胺和叔胺，以及銨根如三烷基季胺。
脂肪胺聚合物可以通過將脂肪胺單體聚合而獲得。脂肪胺可以是具有一個胺基取代和可選地一個或更多額外取代的，飽和或非飽和的，直-鏈的，分支或環形非-芳香烴。 一種脂肪胺單體聚合物是一種包括聚合基團如石蠟的脂肪胺。合適的脂肪胺聚合物描述于美國專利第5487888號，第5496545號，第5607669號，第5618530號，第5624963號，第 5667775 號，第 5679717 號，第 5703188 號，第 5702696 號，第 5693675 號，第 5900475 號，第 5925379 號，第 6083497 號，第 6177478 號，第 6083495 號，第 6203785 號，第 6423754 號，第 6509013號，第6605270號，第6726905號，第6733780號和第6858203號和美國公開專利申請第2002/0159969A1號和第2003/0086898A1號，其內容通過在此引述全部合并入本文。
脂肪胺聚合物可以是單體聚合物或由一種或多種更多含有胺基的單體的共聚物， 或一種或多種含有胺基的單體的共聚物，其與含有一種或多種非-胺基的單體結合，其是合適地的惰性的和非-毒性的。合適的非-胺基單體的實施例包括乙烯醇，丙烯酸，丙烯酰胺，和乙烯甲酰胺。
脂肪胺聚合物的實施例包括具有一種或多種從由結構式(1)-(6)中選擇的重復單元的聚合 物
權利要求
1.一種含有粉末的容器，粉末包括 a)一種藥學上可接受的陰離子穩定劑；和 b)一種與陰離子穩定劑混合的脂肪胺聚合物或其藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1的容器，其中粉末中唯一的藥物活性成分是脂肪胺聚合物。
3.根據權利要求1的容器，其中粉末是未膠囊化的和自由流動的，并且大小大于300微米的顆粒少于5wt%,大小少于10微米的顆粒小于5wt%。
4.根據權利要求1的容器，其中陰離子穩定劑是一種陰離子聚合物。
5.根據權利要求4的容器，其中脂肪胺聚合物包括一種或多種由選擇的結構式表示的重復單元
6.根據權利要求5的容器，其中粉末進一步包括一種藥學上可接受的香料。
7.根據權利要求5的容器，其中陰離子聚合物是羧烷基纖維素或甘露糖醛酸聚合物，古羅糖醛酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，糖醛酸，谷氨酸或其組合，或其藥學上可接受的鹽。
8.根據權利要求5的容器，其中陰離子聚合物從由藻酸鹽，羧甲基纖維素，果膠，黃原膠，卡拉膠，角叉藻膠，阿拉伯膠，梧桐膠，黃蓍膠組成非組中選擇。
9.根據權利要求8的容器，其中陰離子聚合物是一種海藻酸鹽。
10.根據權利要求8的容器，其中陰離子聚合物是一種酯化海藻酸。
11.根據權利要求11的容器，其中酯化海藻酸是C2-C5-海藻酸二醇酯或C3-C5-海藻酸三醇酯。
12.根據權利要求11的容器，其中酯化海藻酸是從由乙酰海藻酸丙二酯，丙酰海藻酸丙二酯和海藻酸丙二酯組成的組中選擇的。
13.根據權利要求9的容器，其中海藻酸鹽是從由海藻酸鈉，海藻酸鈣，海藻酸鉀，海藻酸鎂，海藻酸鋅和海藻酸銨組成的組中選擇的。
14.根據權利要求1的容器，其中陰離子穩定劑是一種陰離子多肽。
15.根據權利要求14的容器，其中陰離子多肽是從由凝膠，酪蛋白水解物，乳蛋白，大豆蛋白和聚谷氨酸組成的組中選擇的。
16.根據權利要求5的容器，其中脂肪胺聚合物與非功能交聯試劑交聯。
17.根據權利要求16的容器，其中脂肪胺聚合物是聚丙烯胺。
18.根據權利要求17的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司維拉姆。
19.根據權利要求17的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司維拉姆的氯鹽。
20.根據權利要求18的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司維拉姆的碳酸鹽。
21.根據權利要求18的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司維拉姆的氯鹽和碳酸鹽混合物。
22.根據權利要求1的容器，其中容器是一種小袋。
23.根據權利要求1的容器，其中容器是一種管子。
24.—種含有粉末的容器,粉末包括 a)C2-C5-海藻酸二醇酯或C3-C5-海藻酸三醇酯；和 b)與海藻酸酯混合的聚丙烯胺聚合物或一種藥學上可接受的鹽。
25.根據權利要求24的容器，其中海藻酸酯是乙酰海藻酸丙二酯。
26.根據權利要求25的容器，其中聚丙烯胺聚合物與非功能交聯試劑交聯。
27.根據權利要求26的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司維拉姆。
28.根據權利要求27的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司維拉姆的氯鹽。
29.根據權利要求27的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司維拉姆的碳酸鹽。
30.根據權利要求27的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司維拉姆的氯鹽和碳酸鹽混合物。
31.根據權利要求27的容器，進一步包括藥學上可接受的甜味劑。
32.根據權利要求27的容器，其中藥學上可接受的甜味劑包括至少一個從三氯蔗糖，蔗糖，木糖，甘露醇，麥芽糖醇，麥芽醇，山梨醇，木糖醇組成從組中選擇的成分。
33.根據權利要求32的容器，其中容器是一種小袋。
34.根據權利要求24的容器，其中粉末是未膠囊化的和自由流動的，并且大小大于300微米的顆粒少于5wt%,大小少于10微米的顆粒小于5wt%。
35.一種粉末制劑包括 a)一種藥學上可接受的陰離子穩定劑；和 b)與陰離子穩定劑混合的一種脂肪胺聚合物或一種其藥學上可接受的鹽， 其中粉末中的唯一藥物活性成分是脂肪胺聚合物。
36.根據權利要求35的容器，其中陰離子穩定劑是一種陰離子聚合物。
37.根據權利要求36的容器，其中粉末是未膠囊化的和自由流動的，并且大小大于300微米的顆粒少于5wt%,大小少于10微米的顆粒小于5wt%。
38.一種治療患有高磷酸鹽血癥主體的方法，包括口服施用有效劑量包括藥學上可接受的陰離子穩定劑和一種與陰離子穩定劑混合的脂肪胺聚合物或一種其藥學上可接受的鹽的液體或粉末制劑。
39.根據權利要求38的方法，其中制劑是熔解或懸浮的脂肪胺聚合物和陰離子穩定劑混合物的液體制劑。
全文摘要
本發明為胺聚合物的小袋制劑，一種包括藥學上可接受的陰離子穩定劑和一種與陰離子穩定劑混合的脂肪胺聚合物或其藥學上可接受的鹽的粉末制劑。粉末制劑方便地包裝于一種容器中，如一種小袋。也描述了使用粉末制劑治療患有高磷酸鹽血癥的主體的方法。
文檔編號A61K31/785GK103027896SQ201210583520
公開日2013年4月10日 申請日期2006年9月12日 優先權日2005年9月15日
發明者H·R·布哈蓋特, J·M·戈德伯格 申請人:基酶有限公司