專利名稱：預防冠脈支架植入術后再狹窄的藥物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，具體為一種預防冠脈支架植入術后再狹窄的的藥物及其制備方法。
背景技術：
隨著人們生活水平的普遍提高，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)的發病率逐年升高，已經成為近年來危害人類健康的第一殺手。經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)是冠脈血運重建的最佳手段之一，是冠心病治療的突破性進展，它的出現是冠心病治療的一個里程碑，具有創傷小、療效確切等優點。術后血管再狹窄(RS)以及支架內再狹窄(ISR)發生率仍高達10% 50%，嚴重影響了遠期療效。目前用于ISR預防的藥物很多，通常采用雙抗方法即阿司匹林加氯吡格雷方案，一定程度上預防了 ISR，但同時導致部分患者消化性潰瘍或出血等嚴重的并發癥。中藥對支架內再狹窄具有一定防治作用。中醫學認為，冠狀動脈支架內再狹窄和晚期血栓形成仍屬于中醫“胸痹”、“真心痛”的范疇。

發明內容
為了克服上述技術問題，本發明提供一種預防冠脈支架植入術后再狹窄的的藥物及其制備方法，與現有技術相比，可有效預防冠脈支架植入術后再狹窄的現象，并能夠在有效緩解心絞痛以及防治ISR。為達到上述目的，本發明所采用的技術方案如下 一種預防冠脈支架植入術后再狹窄的藥物，其特征在于由以下質量組分的成分藥物組成黃芪200-250，人參35-50，麥冬65-85，丹參220-245,降香65-90，枳殼100-130，川芎 100-125，茯苓 105-130，制半夏 65-90，瓜萎 105-135，薤白 85-105，陳皮 105-138，甘草60-85。上述的，由以下質量組分的藥物組成黃芪230-240，人參40-45，麥冬70-80，丹參 230-235，降香 75-80，枳殼 110-120,川芎 110-120,茯苓 110-120，制半夏 75-80，瓜萎110-120，薤白 90-95，陳皮 110-120，甘草 75-80。進一步的,所述藥物由以下質量份的藥物組成黃苗232,人參46,麥冬77,丹參232，降香77，枳殼116，川芎116，茯苓116，制半夏77，瓜萎116，薤白93，陳皮116，甘草77。進一步的，將人參、茯苓兩味粉碎成細粉，剩余i^一味加水濾過、煎煮，合并濾液，濃縮成稠膏狀，將上述細粉及輔料混勻，制粒，干燥，裝入膠囊。進一步的，所述煎煮為二次，每次2小時。進一步的，所述輔料為醫用糊精，摻混的比例約30:1。本發明的藥理如下
黃芪為豆科草本植物蒙古黃芪、膜莢黃芪的根，具有補氣固表、利水退腫、托毒排膿、生肌等功效。
人參對心血管系統的作用
a.對心臟功能的作用人參對多種動物的心臟均有先興奮后抑制、小量興奮，大量抑制的作用。其對心臟的作用與強心甙相似，能提高心肌收縮力。大劑量則減弱收縮力并減慢心率。實驗表明紅參的醇提取液和水浸液對離體蛙心，可使其收縮加強，最后停止于收縮期；對犬、兔、貓在位心，亦可使其收縮增強，心率減慢。這些作用主要是直接興奮心肌所致。對動物大量失血而發生急性循環衰竭(心率慢、心力弱)，人參可使心跳幅度異常加大，心率顯著增快。人參皂甙具有較強的抗氯化鋇誘發的大鼠心律失常作用，對所產生的心動過速有較強的糾正作用，能使心律恢復到正常水平。有報告指出，人參果或人參根皂甙可對抗腎上腺素導致的實驗性心律失常。人參皂甙對心肌細胞內cAMP及cGMP含量具雙向調節作用，故維持cAMP和cGMP的平衡也是對抗在應激狀態下心律紊亂的一個因素。人參莖葉總皂甙對兔實驗性竇房結功能損傷有保護作用。b.對心肌的作用人參對心肌有保護作用。人參皂甙能降低小鼠在嚴重缺氧情況下大腦和心肌的乳酸含量，能恢復缺氧時心肌cAMP/cGMP比值，并具有保護心肌毛細血管內皮細胞及減輕線粒體損傷的作用。從人參莖葉、蘆頭、果及主根等部位所提取的皂甙，對異丙基腎上腺素造成的大鼠心肌壞死，均有明顯的心肌保護作用，可使病損減輕，尤以人參果皂甙作用為佳。人參不同部位皂甙與心得安有相似的作用效果。人參蘆頭總皂甙能促進體外培養乳鼠心肌細胞的DNA合成，對缺糖缺氧損傷性培養的心肌細胞有一定的保護作用。研究認為，人參總皂甙抗心肌缺血和再灌注損傷的機制，是促進心肌生成和釋放前列腺素，抑制血栓素A2的生成，并通過抗氧自由基和抗脂質過氧化作用而保護心肌細胞。c.對血管的作用人參對血管的作用，一般認為其為血管擴張藥，但亦有小劑量收縮，大劑量擴張或先收縮后擴張的報告。人參對血管的作用因血管種類不同或機體狀態而表現不同。人參對兔耳血管和大鼠后肢血管有收縮作用。但對整體動物冠狀動脈、腦血管、眼底血管有擴張作用。靜脈注射總皂甙能降低犬后肢血管和腦血管阻力，但卻能增加大鼠腎血管阻力。人參皂甙 Rgl、Re對犬血管亦呈擴張作用，效果分別為罌粟堿的1/20和1/50，Re, Rb2的作用很弱，而Rbl無效。人參影響血管功能的有效成分和作用機制的研究表明人參皂甙Rbl和RO對血管的擴張作用是非選擇性的，而Rgl僅選擇性對抗Ca++引起的血管收縮，其作用機制尚有待進一步研究。有人認為，人參對不同類別、不同生理狀態下血管的不同的調節作用可能是人參雙向調節血壓的原因。d.對血壓的作用大多數的資料表明動物在正常或高血壓狀態，人參有降低血壓的作用，但亦有使血壓升高的報道。人參對麻醉動物的血壓，小劑量升壓，大劑量降壓。治療量對病人血壓無明顯影響。人參的升壓作用可能與腎、脾體積縮小、內臟血管收縮有關。而降壓則是由于釋放組胺所致。麻醉犬對人參的降壓作用有快速耐受現象。人參皂甙Rbl、Rb2、Re、Rd、Re、Rf對血壓有先微升后下降的雙向作用，以Rgl最強，Rbl大劑量時升壓。但是其對血壓的作用不受阿托品、苯海拉明、酚唑啉和心得安的影響。人參醚提取物40mg/kg靜脈注射，可使氟烷輕度麻醉的犬心率減慢，中心靜脈壓降低。值得注意的是靜脈注射人參浸膏，能使呼吸已經停止、血壓下降、反射完全消失的貓從瀕死狀態復蘇。一般認為，人參降壓作用的機制是人參有擬膽堿作用；紅參乙醚提取物開始出現的短暫降壓作用，與組胺釋放有關，而后出現的持久降壓作用，屬其他原因；人參可導致血管內Ca++減少，其降壓作用是人參對血管平滑肌作用的結果，人參皂甙Rbl具有持久降壓作用；由于切除動物大腦或用神經節阻滯劑后均可消除人參的降壓作用，故人參的降壓作用，可能有中樞神經及反射機制的參與。麥冬性味功能甘、微苦、涼、滋陰生津、潤肺止咳、清心除煩。主治熱病傷津、心煩、口渴、咽干肺熱、咳嗽、肺結核。丹參又名赤參，紫丹參，紅根等。為雙子葉植物唇形科，干燥根及根莖。主產于安徽、河南、陜西等地。功效活血調經，祛瘀止痛，涼血消癰，清心除煩，養血安神。降香行氣活血，止痛，止血。枳殼破氣，行痰，消積。治胸膈痰滯，胸痞，脅脹，食積，噫氣，嘔逆。川芎；味辛，性溫。歸肝、膽、心包經。茯苓；味甘、淡、性平 ，入藥具有利水滲濕、益脾和胃、寧心安神之功用。現代醫學研究茯苓能增強機體免疫功能，茯苓多糖有明顯的抗腫瘤及保肝臟作用。半夏辛，溫。有毒。歸脾、胃、肺經。燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結；外用消腫止痛。瓜萎果實含皂甙、有機酸、脂肪油等。味甘、性寒。有潤肺祛痰、利氣寬胸作用。治療咳嗽痰粘，胸悶作痛。栝樓制劑治冠心病心絞痛有一定療效。薤白通陽散結，行氣導滯。胸痹心痛徹背；胸脘痞悶；咳喘痰多；脘腹疼痛；泄痢后重；白帶；瘡癤癰腫。陳皮理氣開胃燥濕化痰治脾胃病。甘草功能主治清熱解毒，祛痰止咳、脘腹等。君藥人參大補元氣，氣旺帥血，氣行血行；丹參活血化瘀，通脈止痛；瓜萎化痰散結，寬胸理氣；三者相合，共奏益氣行血，活血化痰,通脈止痛之功。臣藥黃芪益氣通陽，川芎活血行氣，半夏燥濕化痰，茯苓健脾祛濕，配合君藥助宗氣，散痰瘀，通心脈，除痹痛。佐藥降香辛溫善散，行氣活血，善于止痛；枳殼行氣寬中，陳皮理氣祛痰，二者相合使痰隨氣消，補而不滯；薤白寬胸止痛，溫通滑利，苦泄痰濁，通陽散結，行氣導滯，能散陰寒之痰濁凝滯，宣胸中陽氣以寬胸；加以麥冬，滋陰濡脈，兼能扶正，使辛散不劫血，溫燥不傷正。使藥甘草調和諸藥。縱觀全方，通補兼顧，大補元氣，辛散溫通，行氣血，通心脈，消痰瘀，除痹痛，補而不滯，通而不散，標本兼治，相得益彰，實為益氣通脈化痰之良方。本藥物不僅能改善冠脈支架術后患者胸悶胸痛等不適癥狀，有效提高患者生活質量，而且療效已經在臨床應用中得到證實，對防治ISR具有確切的療效。創新之處1.體現了中醫的方劑配伍、辨證施治與現代藥理及研究成果的相互結合。2、益心通絡膠囊為純中藥制劑，安全無毒，療效可靠，服用方便。3、國內外目前尚無專門防治ISR的藥物，此藥可填補該領域國內外空白。4、可取得很好的社會效益和經濟效益，有廣闊的開發前景。造福更多的患者。全方共十三味中藥，簡而不繁，組方縝密,配伍嚴謹。方中人參味甘,微苦,性平,大補元氣，復脈固脫，補脾益肺，生津安神益智，《名醫別錄》謂之主治腸胃中冷，心腹鼓痛，胸脅逆滿，霍亂吐逆，調中，止消渴通血脈，破堅積，令人不忘。《藥性論》主五藏氣不足，五勞七傷虛損，瘦弱吐逆，不下食，止霍亂煩悶嘔噦，補五臟六腑，保中守神。人參大補元氣，氣旺帥血，氣行血行；丹參味苦，性微寒，功效祛瘀止痛，活血通經，養血安神，《神農本草經》謂之“能治心腹邪氣，“破癥除瘕”，《景岳全書》說其能養血活血，生新血，行宿血；瓜萎味甘，味苦，性寒，功能清熱滌痰，寬胸散結，潤腸通便，《本草綱目》曰甘寒不犯胃氣，能降上焦之火，使痰氣下降也。人參、丹參、瓜萎共為君藥，三者相合，共奏益氣行血，活血化痰，通脈定痛之功。方中黃芪味甘，性溫，歸脾肺之經，功偏補氣固表，能預防外邪入侵體表，郭文勤謂“參、芪謂諸益氣藥之冠”，黃芪、人參二藥配伍補氣之力雄厚；川芎味辛，性溫，擅長活血行氣，祛風止痛，《本草分經》稱其為血中氣藥，升陽開郁……上行頭目，下行血海，和血行氣。川芎合丹參補血活血而不滯；半夏為燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結之良藥，半夏合瓜萎祛痰降逆絕佳配伍，如仲景治胸痹以瓜萎薤白半夏湯，心下痞滿之小陷胸湯，皆以半夏、瓜萎搭配；茯苓味甘、淡，性平，能利水滲濕、健脾寧心，《神農本草經》載其能“主胸脅逆氣，憂恚，驚邪恐悸，心下結痛，寒熱，煩滿……久服安魂魄養神”。黃芪、川芎、半夏、茯苓共為臣藥，合君藥加強益氣活血祛痰之功。降香辛溫善散，行氣活血，善于止痛；枳殼行氣寬中，陳皮理氣祛痰，二者相合使痰隨氣消，補而不滯；薤白寬胸止痛，溫通滑利，苦泄痰濁，通陽散結，行氣導滯，能散陰寒之痰濁凝滯，宣胸中陽氣以寬胸；加以麥冬，滋陰濡脈，兼能扶正，使辛散不劫血，溫燥不傷正，共為方中佐藥。甘草調和諸藥，為使藥。縱觀全方，通補兼顧，大補元氣，辛散溫通，行氣血，通心脈，消痰瘀，除痹痛，補而不滯，通而不散，標本兼治，相得益彰，實為益氣通脈化痰之良方。人參大補元氣，帥血而行。現代藥理研究認為人參中的皂甙能擴張血管，使微循環得到改善，防止血液凝固，促進纖維蛋白溶解，對紅細胞的聚集性有抑制性，改善血液的流動性。能增加機體的非特異性抵抗力，對各種有害因素，如物理的、生物的不良影響均能增加機體的抵抗力。對心血管系統的作用，具有調節心臟機能，擴張血管，調整血壓以及抗體克作用。丹參又名赤參，紫丹參，紅根等，善活血化瘀，祛瘀止痛，消腫散結，涼血消癰；現代醫學發現丹參含有很多成分，其`中丹參酮、丹參素、琥珀酸、維生素E、黃芩茸、胡蘿卜苷等經過動物實驗證實，可阻止動脈粥樣硬化形成過程中纖溶活性的降低，延緩和阻止動脈粥樣硬化的形成。丹參制劑是國內治療冠心病的主要藥物，具有明顯的抗心肌缺血作用，可作用于多種凝血酶原因子而抑制凝血、激活纖溶及抑制血小板聚集，致使其達到抗微血栓形成的療效；還可促進血管內皮細胞的修復，使冠狀動脈血流量增加，降低心肌耗氧量；從本次研究中可以看出，治療組TXA2水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P < O. 05);此外還有降血脂、防治動脈粥樣硬化的作用。瓜萎能清熱化痰，利氣開郁，寬胸利膈，除煩解郁，滌痰散結。實驗表明，適當劑量的瓜萎能使豚鼠離體心臟收縮力有所加強，瓜萎皮擴冠作用與其所含類生物堿有關，而其總氨基酸可能有祛痰作用而不是擴冠作用。黃芪不但有擴張冠狀動脈、改善心肌血供和心肌代謝及縮小梗死面積的作用，還能增強心肌收縮力和改善左心功能。具有明顯的抗疲勞作用，增強機體耐缺氧及應激能力，可促進機體的代謝。黃芪還能影響血壓、降低血液黏稠度及改善異常的血液流變學指標。川芎辛、溫，歸肝、膽、心包經，主要功效為活血行氣，祛風止痛?，F代藥理學研究證實川芎具有抑制血管平滑肌細胞增殖，降低血小板黏附、聚集，防止血栓形成，保護血管內皮細胞等作用；還具有防治冠脈支架介入術后再狹窄作用。川芎水提液及其生物堿能擴張冠狀和血管，增加冠脈血流量，改善心肌缺氧狀況。麻醉犬靜推川芎嗪后，冠脈及腦血流量增多，冠脈、腦血管及外周阻力降低。茯苓甘、淡、平，歸心、肺、脾、胃經，功能利水滲濕，健脾寧心。康氏等報道重用茯苓治療55例心源性水腫，有明顯利尿作用。對心血管系統的作用主要表現在增強心肌收縮力，茯苓水浸膏還具有降血壓作用。半夏辛、溫，有毒，歸脾、胃、肺經，主要功效為燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結。半夏有較明顯的抗心律失常作用，其煎劑對犬室性心動過速及室性早搏有拮抗作用。半夏還具有顯著的降血脂作用，可降低大鼠TC、LDL-C及TC/TG、LDL-C/HDL- C比值，阻止或延緩高脂血癥的形成，并對高脂血癥有一定的治療作用。另外，半夏還具有抑制心率和短暫的降壓作用。降香主要功效為行氣活血，止痛，止血。王洪波等研究表明，降香油能顯著恢復大鼠心電圖的ST段偏移程度，明顯改善由異丙腎上素誘發的急性心肌缺血，以及在抗血小板凝集方面具有顯著作用。降香還有降低心肌細胞間質I型/ III型膠原蛋白比例的作用，改善心肌梗死預后的心室重構。麥冬甘寒清潤，善清心肺之熱而養陰除煩。麥冬多糖可保護心肌，同時具有抑制心肌缺血造成的自由基生成增加和清除氧自由基的作用。徐德生等實驗證明麥冬活性多糖可拮抗垂體后葉素引起的S-T段抬高，可使大鼠冠脈結扎后升高的ST段明顯降低，同時降低動物血清中CK和抑制血清乳酸脫氫酶(LDH )含量升高，對心肌缺血造成的超氧化物歧化酶(SOD)降低和丙二醛(MDA)增加有一定的抑制作用。薤白味辛性苦，歸肺、胃、大腸經，主要功效為通陽散結，行氣導滯，能抑制血小板聚集，擴張冠狀動脈，降低耗氧量，抗心律失常，降膽固醇及抗氧化作用。薤白及其成分對誘導的血小板聚集有抑制作用，其活性成分是N-對香豆酰酪胺、N-反阿魏酰酪胺、腺苷。枳殼溫中理氣、清氣上揚，行氣活血，止痛。枳殼中所含的N -甲基酪胺能增加冠脈流量和腎臟血流，可顯著降低心肌氧耗量，并有明顯的利尿作用。枳殼中所含的辛弗林為腎上腺素a-受體興奮劑，對心臟β-受體也有一定的興奮作用，有收縮血管，產生升高血壓的作用。陳皮燥濕化痰，可助瓜萎化痰，又能行氣，氣行則血行，氣化則濕祛痰化，增強祛痰化瘀之力。陳皮能改善血液流變性，降低血粘度，抗血小板聚集，陳皮的主要成分橙皮甙能增強心肌收縮力，使心輸出量增加。離體兔心灌注實驗表明陳皮煎劑尚能擴張冠狀動脈。以上諸藥針對病機 ，配伍嚴謹，合用可達到活血化瘀、理氣化痰清熱，兼以益氣、溫陽、通絡，標本兼治的效果。該組方實質上是將抗凝、抗纖與抗血小板聚集有機地結合起來，可減輕早期支架術后機體對冠脈支架的炎癥反應，明顯改善血管內皮損傷和血小板活化狀態的關系，對PCI術后冠心病患者免疫功能低下狀態進行調節，從而達到減少再狹窄的目的。本中成藥，不僅可有效改善冠脈支架術后患者胸悶胸痛等不適癥狀，有效提高患者生活質量，而且療效已經在臨床應用中得到證實，對預防ISR的發生具有明顯作用。下面結合具體實施方式
進行說明。
具體實施例方式
權利要求
1.一種預防冠脈支架植入術后再狹窄的藥物，其特征在于由以下質量組分的成分藥物組成黃芪200-250，人參35-50，麥冬65-85，丹參220-245,降香65-90，枳殼100-130，川芎100-125，茯苓105-130，制半夏65-90，瓜萎105-135，薤白85-105，陳皮105-138，甘草60-85。
2.根據權利要求1所述的預防冠脈支架植入術后再狹窄的藥物，其特征在于由以下質量組分的藥物組成黃芪230-240，人參40-45，麥冬70-80，丹參230-235，降香75-80，枳殼110-120，川芎110-120，茯苓110-120，制半夏75-80，瓜萎110-120，薤白90-95，陳皮110-120，甘草 75-80。
3.根據權利要求1或2所述的預防冠脈支架植入術后再狹窄的藥物，其特征在于所述藥物由以下質量份的藥物組成黃芪232，人參46，麥冬77，丹參232，降香77，枳殼116，川芎116，茯苓116，制半夏77，瓜萎116，薤白93，陳皮116，甘草77。
4.一種制備權利要求要求1-3任意一項預防冠脈支架植入術后再狹窄的的藥物的方法，其特征在于將人參、茯苓兩味粉碎成細粉，剩余十一味加水濾過、煎煮，合并濾液，濃縮成稠膏狀，將上述細粉及輔料混勻，制粒，干燥，裝入膠囊。
5.根據權利要求4所述的制備預防冠脈支架植入術后再狹窄的的藥物的方法，其特征在于所述煎煮為二次，每次2小時。
6.根據權利要求4所述的制備預防冠脈支架植入術后再狹窄的藥物的方法，其特征在于所述輔料為醫用糊精，摻混的比例30:1。
全文摘要
本發明公開了一種預防冠脈支架植入術后再狹窄的藥物，其特征在于由以下質量組分的成分藥物組成黃芪200-250，人參35-50，麥冬65-85，丹參220-245，降香65-90，枳殼100-130，川芎100-125，茯苓105-130，制半夏65-90，瓜蔞105-135，薤白85-105，陳皮105-138，甘草60-85。與現有技術相比，可有效預防冠脈支架植入術后再狹窄的現象，并能夠在有效緩解心絞痛以及防治ISR。
文檔編號A61K36/8968GK103055122SQ20121058843
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月31日 優先權日2012年12月31日
發明者張新元, 張淑霞, 王強 申請人:張新元