專利名稱：含芳環結構的多胺衍生物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物領域，特別涉及含芳環結構的多胺衍生物及其制備方法和應用。
背景技術：
阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是由德國神經病理學家Alois Alzheimer于1907年發現的一種神經退行性疾病，表現為中樞神經系統退化，神經元胞內出現神經元纖維纏結和胞外出現老年斑的病理特征。在臨床上患者逐漸出現記憶力減退、認知功能障礙、行為異常和社交障礙等，通常病情呈進行性加重，直到完全喪失獨立生活能力。AD是一種在老人群體中十分常見的神經衰退性疾病，已經成為繼腫瘤、心臟病、腦血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。隨著世界人口老齡化進程的加快，AD病患者人數也將越來越多。2006年預防癡呆癥國際會議上指出全世界有超過2600萬AD患者，全球48%的早老性癡呆癥患者在亞洲，形式非常嚴峻。目前臨床上治療AD的藥物主要是基于膽堿能假說而研究開發出來的乙酰膽堿脂酶抑制劑(Acetylcholinesteras e Inhibitors, AChEIs),如他克林、多奈哌齊、加蘭他敏、利斯的明等。該類藥物的作用機制是通過抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)，提高患者腦內乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)水平,此類藥物可以明顯的改善患者神經精神癥狀。然而，哺乳動物體內除了 AChE還存在著丁酰膽堿酯酶(BChE)，研究發現，BChE也參與ACh的代謝過程，而且，隨著AD的發病進程，AChE的水解活動下降到正常水平的55-67%，BChE的活動水平大幅度提高，在調節ACh的水平方面也起到了重要的作用，因此，近年來也有學者認為BChE可能是一個潛在的治療靶點。AD的成因復雜，其中涉及許多因素和相關靶點，針對這些相關靶點(如AChE和BChE)，科學家們采用各種方案，設計出許多新穎的膽堿酯酶抑制劑。2006年，Elsinghorst等報道了烷氧基取代的芳香環通過酰胺或酰肼與他克林橋聯的雜合物，對膽堿酯酶的抑制活性較他克林大大提高，對AChE的抑制活性達到5納摩，對BChE的抑制活性達到皮摩級(IC5tl=0.226nM)，而且實驗證明其烷氧基取代的芳香環可以作用在AChE的PAS部位。(Elsinghorst,Pff, et al’J.Med.Chem., 2006,49, 7540-7544)。其他一些研究小組也通過合理的藥物設計，合成出一些以AChE和BChE為靶點的小分子抑制劑用于開發治療AD藥物，有些已經進入臨床研究。
發明內容
本發明的目的在于提供可用于治療神經退行性疾病藥物尤其是預防及治療阿爾茨海默氏病的含芳環結構的多胺衍生物。本發明采用的技術方案如下:含芳環結構的多胺衍生物，所述多胺衍生物為通式如式1、式II或式III所示的化合物或其藥用鹽:
權利要求
1.含芳環結構的多胺衍生物，其特征在于，所述多胺衍生物為通式如式1、式II或式III所示的化合物或其藥用鹽:
2.如權利要求1所述的含芳環結構的多胺衍生物，其特征在于，所述的藥用鹽為鹽酸鹽。
3.權利要求1所述含芳環結構的多胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟如下:(1)飽和脂肪二胺與二叔丁氧基甲酸酐反應得到化合物a；(2)將化合物a溶于有機溶劑中，在無機堿作用下與N-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺反應，然后與二叔丁氧基甲酸酐反應，反應產物經過柱層析得到化合物b ；(3)將化合物b溶于無水乙醇或甲醇中，在水合肼的催化下肼解得到含化合物c的混合物；(4)將含化合物c的混合物溶于有機溶劑中，在無機堿的作用下，與N-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺反應，然后與二叔丁氧基甲酸酐反應經過柱層析得到化合物d ；(5)將化合物d溶于無水乙醇或甲醇中，在水合肼催化下，肼解得到含化合物e的混合物；(6)1-氨基萘、9-氨基蒽或1-氨基蒽醌溶于有機溶劑中，在有機堿或無機堿的催化下，與氯乙酰氯反應得到化合物fl、f2或f3 ;(7)fl、f2或f3溶于乙腈或乙醇溶劑中，在有機堿或無機堿作用下，分別與a、C、e反應，對應得到gl、g2或g3 ;(8)gl、g2或g3溶于乙醇或甲醇中，用鹽酸的乙醇溶液脫保護得到含芳環結構的多胺衍生物鹽酸鹽；將鹽酸鹽溶于水中，調至堿性，再用有機溶劑萃取，蒸除有機溶劑得到相應的多胺衍生物式I化合物h1、式II化合物h2或式III化合物h3。
4.含芳環結構的多胺衍生物及其藥用鹽在制備預防、治療神經退行性疾病藥物中的應用。
5.如權利要求4所述的應用，其特征在于，所述藥物劑型為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑。
全文摘要
本發明屬于藥物領域，特別涉及含芳環結構的多胺衍生物及其制備方法和應用。所述新型含芳環結構的多胺衍生物，其用于制備預防和治療神經退行性疾病的藥物時，相對現有藥物具有更高的酶抑制活性和更低的肝毒性，具有更高的治療指數。
文檔編號A61K31/167GK103073448SQ20121059173
公開日2013年5月1日 申請日期2012年12月29日 優先權日2012年12月29日
發明者王超杰, 羅穩, 姚冬, 趙永梅 申請人:河南大學