吸入器的制造方法
【專利摘要】本發明涉及一種吸入器（1），所述吸入器包括膠囊空間（2）用于容納藥物膠囊（4）。所述吸入器包括氣流通路（6），在氣流事件期間空氣通過所述通路從至少一個進氣口（8）流動到出氣口（10），所述氣流通路通過膠囊空間。有第一傳感器（16）、處理器（18）和驅動處理器的動力源（20）。所述膠囊空間被至少一個壁（22）限定并被配置從而當膠囊位于膠囊空間中且充足的空氣沿著氣流通路穿過膠囊空間流動時，所述膠囊在膠囊空間內移動。第一傳感器放置在所述吸入器上，從而能檢測膠囊空間內的膠囊移動并產生指示所述移動的第一信號。所述處理器從所述第一傳感器接收第一信號并使用所述第一信號確定該第一信號指示氣流事件中膠囊空間內存在或是缺失膠囊并產生指示其膠囊信號。
【專利說明】吸入器
【技術領域】
[0001]本發明涉及吸入器，特別是基于膠囊的吸入器。
【背景技術】
[0002]已知有許多類型的吸入器，通過其用戶能吸入接受其內所含藥物。一些吸入器包含能由用戶順序獲得的多個劑量藥物，而另一些基于膠囊且需要用戶將至少一個膠囊插入裝置以用于各遞送。由于一些用戶不準確跟蹤使用情況而導致不直接監控時，可能難以精確監控用戶使用裝置的方式。這能引起對治療方案的弱依從性，其對處方者而言不明顯，因此癥狀持續的原因尚不清楚。建議分配器能使用戶或第三方檢查用戶使用的劑量數，但這不必須精確對應于用戶實際使用的正確劑量數。例如，膠囊能從分配器中取出，但從不進入吸入器，或進入吸入器，但是出于某些原因不遞送藥物。

【發明內容】

[0003]本發明提供一 種吸入器，所述吸入器包括用于含有藥物膠囊的膠囊空間、氣流通路、第一傳感器、處理器和驅動處理器的動力源，在氣流事件期間空氣通過所述氣流通路從至少一個進氣口流動到出氣口，所述氣流通路穿過膠囊空間，所述膠囊空間由至少設有并配置一個壁，從而當膠囊位于膠囊空間中且充足的空氣沿著氣流通路穿過膠囊空間流動時，所述膠囊在膠囊空間內移動，第一傳感器設置在所述吸入器上，從而能檢測膠囊空間內的膠囊移動并產生指示所述移動的第一信號，所述處理器從所述傳感器接收第一信號并使用所述第一信號確定該第一信號指示氣流事件中膠囊空間內存在或是缺失膠囊并產生指示其膠囊信號。
[0004]所述吸入器旨在能使藥物從膠囊遞送到患者氣道，例如肺。所述藥物可以是干粉、液體或其他合適的制劑或能包括一種或多種活性組分用于治療一種或多種疾病狀態。所述藥物可包括一種或 多種非活性組分，所述組分可穩定、擴大或另外改變一個或多個制劑特征。所述藥物可不包括任何活性組分，例如所述藥物可以是安慰劑。
[0005]所述氣道通路包括使空氣進入氣道通路的入口。前述術語空氣應理解為包括任何合適氣體，例如可提供給患者的氣體，其可能與空氣的組成不相同，例如富氧氣體。氣流通路的出口可以是用戶吸氣以從膠囊接收藥物的管口或噴嘴。
[0006]空氣穿過氣流通路流動時發生氣流事件。這可能由于用戶經吸入器吸入引起，例如經管口或噴嘴吸入，或能由使空氣或其他氣體經氣流通路從入口流到出口并進入用戶的壓力源引起。通過吸入器的氣流通常在每分鐘15-150升范圍內。
[0007]所述處理器可以是電子的，例如，其可包括一種或多種模擬或數字集成電路、分立電路或可編程數字處理器。所述處理器可能需要動力源，例如發揮功能的電源來源。所述傳感器可以是電子的且還可能需要發揮功能的動力源或電源或可以是被動式傳感器。
[0008]所述傳感器和/或處理器產生的信號可以是電磁的且能是時變信號，例如波形，或可以是電子開/閉或高/低信號或任何其他合適信號形式。[0009]所述傳感器可以是能產生信號的任何合適傳感器類型，所述信號能進行處理以確定膠囊是否存在于所述吸入器內。例如，可以設置有光學傳感器以監控膠囊空間且能處理來自所述傳感器的信號以確定信號是否指示膠囊空間內的膠囊移動。預期基本算法和試錯法可產生處理所述信號的合適方式。
[0010]在一個實施方式中，所述吸入器包括作為碰撞傳感器的第一傳感器且第一信號是撞擊信號。所述膠囊空間由至少設有并配置一個壁，從而當膠囊在膠囊空間內移動，所述膠囊反復撞擊至少一個壁。所述碰撞傳感器在所述吸入器上排列，從而能檢測膠囊對膠囊空間壁的撞擊并產生指不各撞擊的撞擊信號。
[0011]第一傳感器設置在所述吸入器上，從而能檢測膠囊在膠囊空間內的移動?？芍苯訖z測所述移動，例如光學傳感器觀察膠囊移動。在另一個可選的實施方式中，所述傳感器可通過感應參數來間接檢測移動，能分析所述參數以確定與膠囊移動相關特征的存在或缺失，例如膠囊與壁的撞擊，或隨著膠囊跨進氣口或出氣口移動的氣流模式變化。
[0012]例如，撞擊傳感器相對光學傳感器的優勢在于撞擊傳感器中沒有任何一部分需要放置在氣流通路內，這能簡化氣流通路構建并使相對現有吸入器設計改進所述傳感器變得更簡單。光學傳感器需要氣流通路中的至少一個窗口，通過其能“看”到膠囊空間內部且產生信號，從而所述吸入器能處理所述信號以檢測其中的膠囊。撞擊傳感器可以是任何合適傳感器，例如壓力傳感器、麥克風、或壓電元件。在一個實施方式中，所述傳感器是在吸入器上某一位置設置的麥克風，在該位置膠囊對膠囊空間壁的撞擊能由所述傳感器“聽到”或“感覺到”。超過一種類型傳感器的輸出可合并生成合適的撞擊信號。還應注意所述膠囊能加以改善以使其更易為傳感器檢測，例如所述膠囊可包括能由合適的傳感器檢測的金屬或磁性零件。在另一個實施方式中，所述傳感器是設置在吸入器上某一位置的壓電元件，在該位置膠囊對膠囊空間壁的撞擊能由所述傳感器“聽到”或“感覺到”。
[0013]所述吸入器還可包括保存就一個或多個氣流事件的膠囊信號的存儲器用于稍后提取。這可以是任何合適的存儲器形式且可消除或永久保存。例如，所述存儲器能是電子可讀和/或可寫和/或可重寫且能包括閃存、RAM、EPROM。所述存儲器還可記錄第一信號、產生信號的時間的數據和 任何其他數據。所述吸入器可包括能提供應用數據給處方用戶的其他傳感器且所述數據能保存在存儲器中用于稍后提取。所述數據能與特定氣流事件相關聯。
[0014]所述吸入器還可包括輸出，從中膠囊信號和/或存儲器內容能由外部裝置如計算機獲得。所述輸出可包括能插入通信電纜的插座。另外或替代地，所述輸出可包括產生和傳送無線信號的信號發生器，所述信號能由外部接收器接收。所述輸出可以為無線發射機，例如WiFi?發射機。
[0015]所述處理器可用一個或多個不同算法分析第一信號。所述處理器可用尋峰算法分析來自傳感器的第一信號并確定計算的峰值頻率是否在預定界限范圍內從而生成膠囊信號。這些界限會根據典型旋轉膠囊頻率在所述吸入器幾何內的預期流速上測定。在氣流事件中發現膠囊撞擊膠囊空間壁的頻率基本一致，因此能產生合適界限。尋峰算法用于減少信號噪聲對檢測撞擊事件的影響且計算復雜性相對較低。
[0016]所述處理器可用頻域鑒別器算法分析來自所述傳感器的撞擊信號并確定2種不同預定頻率范圍間的信號強度比是否在預定界限內從而生成膠囊信號。在氣流事件中發現撞擊信號在有膠囊和沒有膠囊的信號間存在特定頻率范圍差異。比較2種不同預定頻率范圍間的信號強度比會減少信號噪聲的影響。
[0017]所述處理器可用雙變量統計算法分析來自所述傳感器的撞擊信號，所述算法計算2個統計變量以表征所述信號并確定計算的統計量度是否落在一個變量相對另一個的散布圖上的預定域內，從而生成膠囊信號。
[0018]通過進行統計分析以計算統計變量從而鑒定撞擊信號，發現就存在膠囊和不存在膠囊的信號而言，所述撞擊信號的一些量度有差異。
[0019]峰度是就此目的而言潛在有用的統計變量。在針對特定變量(X)的概率圖上，如果變量X是高斯型，則κ=0。然而，若Κ>0，則分布尾部更飽滿而中央峰受損。相反，若κ〈ο，則分布的尾部更瘦而峰更飽滿、更寬。因此，K是非高斯性的雙向量度。
[0020]峰度(K)能用于檢測膠囊碰撞瞬時，因為這些事件往往以顯著可預測方式將樣品分布尾部外推，使得結果明顯非高斯型。單獨呼吸噪音是十足高斯型的。然而，不經所述吸入器吸入時，背景噪音功率極低(且因此方差(σ 2)相對較低)并能具有極高峰度，因為甚至極小瞬態可對信號尾部產生大比例影響。這產生需要區分的2類信號:
[0021].呼吸噪音，膠囊缺失(低K，低到中等σ 2)
[0022].呼吸噪音，膠囊存在(中等K，低到高σ 2)
[0023]所述峰值與信號本身或信號平方的平均比例能用作非膠囊信號，所述信號往往具有較少的高峰(撞擊事件)并因而峰值與均值之比較低。
[0024]所計算的變量可以是峰度和方差，或可以是平方、或幅度、或撞擊信號和方差的峰值與均值之比。`
[0025]對于所有這些算法，能用于區分‘膠囊存在’與‘膠囊不存在’之間信號類型的所述界限會隨著吸入器類型而變化并能用試錯法測定。就相同類型的吸入器而言可能變化最小且就某一吸入器類型而言能容易計算這些界限。
[0026]所述膠囊空間可以具有任何合適形狀，其中膠囊能充分移動以使傳感器生成合適的信號。所述膠囊空間可使膠囊以一種或多種下列方式移動，縱向、徑向或旋轉地來回，充分旋轉或通過有限角度范圍。所述膠囊空間可包括基本為圓柱形的部分，直徑長于其中所含膠囊且高度大于所述膠囊直徑，但小于該膠囊長度，設有所述氣流通路以使膠囊在膠囊空間內旋轉。此設置能使膠囊繞軸旋轉，所述軸基本穿過其直徑。所述旋轉可補充繞其他軸的氣流產生的基本隨機晃動。
[0027]所述吸入器可包括至少一個能由用戶驅動的執行器，以使開放元件打開所述吸入器內的膠囊。所述吸入器還可包括執行器傳感器以感應執行器操作并產生驅動信號。所述處理器可設置成接收驅動信號。所述執行器可以是與開放元件連接的按鈕，例如適于在膠囊中產生開口的穿刺元件或切削片以允許到達其中所含藥物。有2個執行器，各有一個相連開放元件從而能在某一膠囊中產生2個開口。所述執行器傳感器可以是按鈕開關。各執行器可與執行器傳感器相關聯，但不必須如此。所述執行器傳感器能用于‘喚醒’剩余電子設備，因為壓按鈕應由用戶在快要經該裝置吸入前實施。
[0028]所述處理器可設置成產生劑量信號，指示用戶是否遵循吸入器的正確應用順序。所述處理器可根據膠囊信號和驅動信號、產生這些信號的順序和這些信號間的時間來生成
劑量信號。[0029]任何這些示例中，在應用一個或多個算法前，可將一個或多個濾波器用于來自所述或各傳感器的信號。所述濾波器可包括一個或多個高通濾波器、低通濾波器、降噪濾波器或任何其他合適濾波器。
[0030]所述吸入器可與W02005/113042所述膠囊基本相似或基本相同。
[0031]應理解除非上下文另有要求，在此說明書和之后的權利要求中，單詞“包含”或變化如“包括”或“含有”意味著納入所示整數或步驟、或者整數或步驟的組。
[0032]附圖簡要說明
[0033]現在僅通過舉例方式參考下列附圖進一步說明本發明，其中:
[0034]圖1顯示吸入器；
[0035]圖2顯示峰度相比方差的散布圖；
[0036]圖3顯示峰值與均值之比相比方差；
[0037]圖4顯示頻域鑒別器分析的示例圖；
[0038]圖5a和5b的圖顯示峰值保持分析的示例；
[0039]圖6顯示基于數字處理的電子硬件示例；和
[0040]圖7顯示信號處理算法的示例。 【具體實施方式】
[0041]圖1顯示包括含藥物膠囊4的膠囊空間2的吸入器I。吸入器I包含氣流通路6，通過其氣體在氣流事件中流動。氣流通路6從至少一個進氣口 8延伸到出口 10并穿過膠囊空間2。進口 8進入遠離中心線的膠囊空間2。此示例中，膠囊空間2的頂部10部件基本為圓柱形且進氣口 8基本切向進入膠囊空間2以促進空氣在膠囊空間2內渦旋。膠囊空間2的頂部10基本為圓柱形，直徑長于其中所含膠囊4且高度大于所述膠囊直徑，但小于膠囊4的長度。膠囊空間2包括底部12或底托(coffin)，在其中膠囊4初始靜止。膠囊4包含干粉藥物制劑14。
[0042]吸入器I還包含傳感器16，此情況中麥克風毗鄰膠囊空間2的底部12。傳感器16與處理器18連接，處理器18由動力源20驅動，此情況中為電池。
[0043]膠囊空間2由至少被一個壁22限定和配置從而當膠囊4位于膠囊空間2中且充足的空氣沿著氣流通路6流動時，膠囊4被吸入膠囊空間2的頂部10并在氣流中旋轉。由于膠囊4旋轉，其重復撞擊壁22且傳感器16設置成能檢測膠囊空間2內的這些撞擊。傳感器16產生指示所述撞擊的信號。處理器18從傳感器16接收所述信號。
[0044]吸入器I還包括連接穿刺元件26的一對執行器按鈕24。按鈕24能由用戶按下以使穿刺元件26在膠囊空間2的底部12中所放置的膠囊4末端內打洞。有能產生驅動信號的執行器傳感器28，所述信號指示執行器按鈕24是否被按下。
[0045]處理器18接收來自傳感器16、28的信號且生成的輸出信號可指示氣流事件中一種或多種膠囊存在、執行器按鈕24的執行、吸入器的正確應用(氣流事件中驅動的正確順序和時間以及膠囊的存在)。來自處理器18的輸出和/或來自所述傳感器的原始輸出保存在存儲器30中并能用輸出32獲得，此情況中為無線發射機。
[0046]應注意有麥克風傳感器時，除了檢測所需撞擊事件外，可檢測到相當數量的噪音。所述噪音可以是環境的，或由通過吸入器的氣流引起。此噪音可一定程度上在體積和類型方面顯著不同以區分指示撞擊的信號與不指示需要所述撞擊的信號。
[0047]為正確使用所述裝置，用戶需要將膠囊加載到吸入器中，壓按鈕以刺穿膠囊，然后通過所述裝置吸入，從而該膠囊在氣流中攪動并旋轉，這樣其中的粉末藥物從膠囊分散并夾帶在氣流中到達患者。
[0048]所述吸入器電子設備可能工作的方式如下:
[0049]1.用戶壓下按鈕且驅動信號由處理器接收。
[0050]2.處理器開始在預定時間段中從第一傳感器采集數據。數據根據本文討論的一個或多個算法在線處理。保存中間數據。
[0051]3.檢查中間數據的似真性。需要時，比較來自多種方法的數據。
[0052]4.保存結果用于稍后傳送。
[0053]所述處理器可處理撞擊信號的一些方式示例如下所述。
[0054]在吸入器置有膠囊時檢測來自所述吸入器信號中撞擊的方法是比較信號與特定閾值。例如，對于低到中等呼吸流動速率，所述膠囊的撞擊能通過應用閾值并推定超過閾值各由膠囊撞擊引起而在信號中鑒定。如果在信號處理中發現足夠量的撞擊，所述信號能確定為指示膠囊存在。撞擊數量取決于膠囊旋轉頻率，其依賴于吸入器設計并需要就各吸入器類型進行校正。
[0055]分析來自傳感器的信號的另一方法是統計方法，其中計算統計變量以表征所述信號。所述吸入器內的膠囊引起極其獨特的撞擊脆響，在低頻率有高信號尖峰。這在所述信號中產生獨特的振幅分布。
[0056]對于此分析，所述信號首先通過高通濾波器(HPF)，用等式⑴的z轉換。
[0057]
【權利要求】
1.一種吸入器，所述吸入器包括用于含有藥物膠囊的膠囊空間、氣流通路、第一傳感器、處理器和驅動處理器的動力源，在氣流事件期間空氣通過所述氣流通路從至少一個進氣口流動到出氣口，所述氣流通路穿過膠囊空間，所述膠囊空間被至少一個壁限定并配置從而當膠囊位于膠囊空間中且充足的空氣沿著氣流通路穿過膠囊空間流動時，所述膠囊在膠囊空間內移動，第一傳感器設置在所述吸入器上，從而能檢測膠囊空間內的膠囊移動并產生指示所述移動的第一信號，所述處理器從所述第一傳感器接收第一信號并使用所述第一信號確定該第一信號指示氣流事件中膠囊空間內存在或是缺失膠囊并產生指示的膠囊信號。
2.如權利要求1所述的吸入器，其特征在于，所述第一傳感器是碰撞傳感器且第一信號是撞擊信號，所述膠囊空間被至少一個壁限制，所述膠囊空間配置成隨著膠囊在膠囊空間內移動，所述膠囊反復撞擊至少一個壁，所述碰撞傳感器設置在所述吸入器上，從而能檢測膠囊對膠囊容器壁的撞擊并產生指不各撞擊的撞擊信號。
3.如權利要求1所述的吸入器，其特征在于，所述吸入器還可包括就一個或多個氣流事件保存膠囊信號的存儲器用于稍后提取。
4.如權利要求1或2所述的吸入器，其特征在于，所述吸入器還包括輸出，從中能獲得膠囊信號或存儲器內容。
5.如前述權利要求中任一項所述的吸入器，其特征在于，所述處理器用峰檢測算法分析來自所述傳感器的撞擊信號并確定計算的峰頻率是否在預定界限范圍內從而生成膠囊信號。
6.如前述權利要求中任一項所述的吸入器，其特征在于，所述處理器用頻域鑒別器算法分析來自所述傳感器的撞擊信號并確定2種不同預定頻率范圍間的信號強度比是否在預定界限內從而生成膠囊信號。
7.如前述權利要求中任`一項所述的吸入器，其特征在于，所述處理器用雙變量統計算法分析來自所述傳感器的撞擊信號，所述算法計算2個統計變量以表征所述信號并確定計算的統計量度是否落在一個變量相對另一個變量的散布圖上的預定域內，從而生成膠囊信號。
8.如權利要求7所述的吸入器，其特征在于，所述計算的變量是峰度和方差。
9.如權利要求7所述的吸入器，其特征在于，所述計算的變量是平方、或幅度、或撞擊信號和方差的峰值與均值之比。
10.如前述權利要求中任一項所述的吸入器，其特征在于，所述處理器用至少2種不同算法分析來自所述傳感器的撞擊信號。
11.如前述權利要求中任一項所述的吸入器，其特征在于，所述第一傳感器是麥克風或壓電元件。
12.如前述權利要求中任一項所述的吸入器，其特征在于，所述膠囊空間包括基本為圓柱形的部分，其直徑長于其中所含膠囊且其高度大于所述膠囊直徑，但小于該膠囊長度，所述膠囊空間內設置有所述氣流通路以使膠囊在膠囊空間內旋轉。
13.如前述權利要求中任一項所述的吸入器，其特征在于，所述吸入器包括至少一個執行器，該執行器能由用戶驅動以使開放元件打開所述吸入器內的膠囊，所述吸入器還包括執行器傳感器以感應執行器操作并產生驅動信號，所述處理器設置成接收驅動信號。
14.如權利要求13所述的吸入器，其特征在于，所述處理器設置成產生劑量信號，所述信號指示用戶是否遵循吸入器的正確應用順序，所述處理器根據膠囊信號和驅動信號、產生這些信號的順序和這 些信號間的時間來生成劑量信號。
【文檔編號】A61M15/00GK103442758SQ201280013545
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年3月13日 優先權日:2011年3月15日
【發明者】M·霍澤曼, D·菲利普斯, D·蘭博, S·雷納德斯, E·弗農-哈考特 申請人:諾華股份有限公司