反式-氯米芬代謝物及其用途
【專利摘要】本發明涉及基本上純的反式-氯米芬代謝物。本發明也涉及包含這些代謝物的藥物組合物和它們在治療障礙中的用途，所述障礙包括：繼發性性腺功能減退癥、II型糖尿病、升高的膽固醇、升高的甘油三酯、消瘦、脂質營養不良、女性和男性不育、良性前列腺肥大、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宮內膜癌。
【專利說明】反式-氯米芬代謝物及其用途
【技術領域】
[0001]本申請要求2011年8月4日提交的美國臨時專利申請號61/515，278在美國法典第35篇第119(e)條下的權益，其整個內容特此通過引用并入。
[0002]本發明涉及基本上純的形式的反式-氯米芬的代謝物、包含它們的藥物組合物和用于治療不同的激素依賴性障礙的方法。
【背景技術】
[0003]氯米芬是一種與他莫昔芬有關的選擇性雌激素受體調節劑。氯米芬結合雌激素受體并阻斷在下丘腦上的正常雌激素反饋和隨后在垂體上的負反饋。這導致黃體生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的增加。在男性中，這些增加水平的促性腺素刺激睪丸的萊迪希細胞并導致更高睪酮水平的產生。例如，Tenover等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.64\ 1103, (1987)和 Tenover 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.64:1119, (1987)發現了在用氯米芬治療以后FSH、LH在年輕和老年男性中的增加。他們還發現了男性中的游離睪酮和總睪酮的增加，其中年輕男性呈現出顯著增加。
[0004]在女性中，氯米芬目前被批準為用于在停止排卵的婦女中誘導排卵的順式-和反式-異構體的混合物，其中順式-異構體占約30%至50% (Merck Manual)。在施用氯米芬以后LH和FSH在停止排卵的女性中的增加會導致卵泡生長和最終的排卵。該藥物被推薦以至多100 mg的劑量每天施用持續5天。
[0005]Ernst等人，J.Pharmaceut.Sc1.65\ 148 (1976)已經證實,氯米芬是被稱為順式，-Z-,氯米芬(順式-氯米芬或珠氯米芬)和反式_，E-,氯米芬(反式_氯米芬或恩氯米芬)的兩種幾何異構體的混合物`。根據Ernst,等)\，反式-氯米芬HCI具有149°C -150.5V的熔點，而順式-氯米芬HCI具有156.5V _158°C的熔點。Ernst等人已經注意到，(反式異構體)是抗雌激素的(AE)，而順式異構體呈更有效和更加雌激素的形式，并已被報道具有抗雌激素活性。作者將藥物對排卵活性的作用歸因于兩種形式，指出:所述混合物比單獨的反式-氯米芬更有效。反式異構體在下丘腦水平幫助排卵。雌激素的異構體順式-氯米芬促成在生理學途徑的別處增強的排卵，從而導致排卵。還報道各異構體具有不同的體內半衰期。已經報道，順式異構體保留殘余血液水平持續超出單次劑量后一個月。
[0006]已經將氯米芬與許多副作用相關聯，所述副作用包括:視力模糊、腹部不適、男子乳腺發育、睪丸瘤、血管舒縮潮紅、惡心和頭痛。此外，其它研究提示，氯米芬具有遺傳毒性作用和腫瘤增強作用。這些觀察的凈結果(net outcome)是，就男性中用于治療睪酮缺乏的長期療法而言，具有30%至50%的順式異構體的目前形式的氯米芬是不可接受的。
[0007]已經證實，口服施用的氯米芬的反式-異構體(反式-氯米芬或恩氯米芬)可有效地治療從男性中的繼發性性腺功能減退癥到停止排卵的女性中的排卵誘導的眾多障礙。但是，肝臟對藥物的首過代謝需要口服施用相對較高的劑量才能達到治療效果。如果發現反式-氯米芬的活性代謝物，將會造成本領域的重大進步。
【發明內容】

[0008]本發明提供了基本上純的反式-氯米芬代謝物及其鹽，優選檸檬酸鹽。也提供了藥物組合物，其包含基本上純的反式-氯米芬代謝物或其鹽和藥學上可接受的載體。
[0009]本發明還涉及治療和/或預防障礙的方法，所述障礙可通過施用有效量的反式-氯米芬得到改善。換而言之，本發明提供了一種治療可用反式-氯米芬治療的任意障礙的方法，所述方法包括:給需要這種治療的患者施用治療有效量的基本上純的反式-氯米芬代謝物或包含所述代謝物的藥物組合物。
[0010]通過施用有效量的反式-氯米芬而改善(且其因此可以根據本發明進行治療)的障礙的例子包括、但不限于，繼發性性腺功能減退癥、II型糖尿病、升高的膽固醇、升高的甘油三酯、消瘦、脂質營養不良、女性和男性不育、良性前列腺肥大、前列腺癌、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]圖1是健康男性(年輕和老年)中的正常分泌總血清睪酮分布的圖形表示。
[0012]圖2顯示了反式-氯米芬的化學結構。
【具體實施方式】
[0013]盡管本發明能夠以不同的形式體現，但作出幾個實施方案的以下描述，條件是本公開內容應認為是本發明的例證，且無意將本發明限于所闡述的具體實施方案。標題僅為了方便而提供，且不應解釋為以任何方式限制本發明。在任何標題下闡述的實施方案可與在任何其它標題下闡述的實施方 案組合。
[0014]應當理解，可由本文出示的數字或數據中的任一個形成的任何范圍、比例和比例的范圍代表本發明的其它實施方案。這包括含有或不含有有限上限和/或有限下限的可形成的范圍。因此，技術人員應理解，許多這樣的比例、范圍和比例的范圍可從本文出示的數據和數字明確導出，并且全部代表本發明的實施方案。
[0015]在公開和描述本發明的化合物、組合物和方法之前，應當理解，本文中使用的術語僅用于描述特定實施方案的目的，而無意成為限制性的。必須指出，除非上下文另外清楚地指明，否則在本說明書和所附權利要求中使用的單數形式“一個”、“一種”和“所述”包括復數指示物。
[0016]定義
術語“口服”施用是指，活性劑是在被設計為攝取(即被設計為遞送至胃腸系統用于吸收)的制劑中。
[0017]術語“有效劑量”是指，足以治療特定病癥的組合物的活性組分的量。
[0018]本文中使用的術語“治療”表示，任何孕酮依賴性的障礙或病癥的任何治療，并且包括但不限于:抑制障礙或病癥從而阻止障礙或病癥的發展；緩解障礙或病癥，例如造成障礙或病癥的消退；或緩解由疾病或障礙引起的病癥，從而緩解疾病或障礙的癥狀。
[0019]與孕酮依賴性的障礙或病癥有關的術語“防止”或“預防”是指，如果障礙或病癥尚未發生，則阻止障礙或病癥發展的發作，或者如果障礙或病癥已經存在，則阻止障礙或病癥進一步發展。
[0020]術語“基本上純的”是指，通過高效液相色譜法(HPLC)測得，本發明的化合物具有大于約80%、優選地大于約90%、更優選地大于95%的純度，且最優選地具有大于約99%的純度。
[0021]術語“藥學上可接受的鹽”表示，從藥學上可接受的無毒的無機或有機酸制備的鹽。無機酸包括、但不限于:鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。有機酸包括、但不限于脂族酸、芳族酸、羧酸和磺酸有機酸，包括、但不限于，甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、羥乙磺酸、乳酸、蘋果酸、粘酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、羥乙酸、葡糖醛酸、馬來酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(撲酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、對氨基苯磺酸、海藻酸和半乳糖醛酸。一種優選的鹽是檸檬酸鹽。
[0022]在不同的實施方案中，本發明提供了基本上純的形式的反式-氯米芬的代謝物。所述代謝物可以從適當的來源純化，或者可以以純化的和分離的形式合成制備。例如，在施用反式-氯米芬以后，可以從試驗動物的身體組織或流體鑒別和分離出本發明的代謝物。可替換地，在與反式-氯米芬一起溫育以后，可以從動物肝細胞鑒別和分離出本發明的代謝物。 [0023]在一個方面，所述代謝物可以源自細胞色素P450 (CYP)家族的肝酶的作用。口服試劑的代謝經常是由于存在于肝細胞中的這些酶的作用。這樣的“首過”代謝(其中藥物在分布至身體之前從腸穿過肝)代表活性藥學試劑從消化道向血流轉移的勢壘。CYP酶分成不同的種類，且在哺乳動物中具有類似的成員。
[0024]在不同的實施方案中，本發明提供了一種反式-氯米芬代謝物，其通過CYP2或CYP3家族的成員的催化作用而產生。在優選的實施方案中，所述代謝物主要通過CYP2D6和/或CYP3A4和/或CYP3A5的催化作用而產生。
[0025]在一個實施方案中，本發明提供了一種反式-氯米芬代謝物，其具有選自以下的化學式=C26H29NO4 ；C27H31N03 ；C26H30N03C1 ；C32H36N08C1 ；C26H30N03C1 ；C27H30N03C1 A2H36NO8Cl ；C26H28NO3Cl ；C36H43N407SC1 ；C26H30N03C1 ；C36H43N4O7SCl ；C27H31NO3 ；C24H24NO2Cl ；C26H28NO2Cl ；C27H30NO3Cl ；C27H30NO6ClS ；C26H28NO3Cl ；C26H28NO7Cl ；C26H28NO2Cl ；C27H30NO3CI ；C24H24N0C1 ；C26H28NO2Cl ;和 C24H24NO2Cl。
[0026]在一個優選的實施方案中，所述反式-氯米芬代謝物具有選自以下的化學式:C26H30NO3Cl, C26H28NO2Cl, C27H30NO3Cl 和 C24H24NOCl0
[0027]在一個特別優選的實施方案中，本發明提供了一種基本上純的反式-氯米芬代謝物，即具有式

OH
?
V.L η的通過CYP2D6的催化作用而產生的4-羥基-反
I 廣f ?

IlI
式-氯米芬(或4-0H-反式-氯米芬)，和其藥學上可接受的鹽。該代謝物通過在反式-氯米芬苯基環的對位處的4-羥基化而形成。
[0028]在一個優選的實施方案中，本發明提供了一種基本上純的反式-氯米芬代謝, 物，即具有式
【權利要求】
1.一種基本上純的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有選自C26H3tlNO3CUC26H28NO2Cl, C27H30NO3Cl 和 C24H24NOCl 的化學式。
2.根據權利要求1所述的基本上純的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有選自以下的結構式:
3.—種藥物組合物，其包含一種或多種根據權利要求2所述的化合物和藥學上可接受的載體。
4.一種用于在有此需要的人類男性患者中治療繼發性性腺功能減退癥或與其有關的障礙的方法，所述方法包括:給所述患者施用有效量的根據權利要求3所述的藥物組合物。
5.根據權利要求4所述的方法，其中間歇地施用所述組合物。
6.根據權利要求5所述的方法，其中每3-30天間隔給所述患者施用所述組合物I次。
7.根據權利要求6所述的方法，其中在所述間隔期間維持至少300ng/DL的血清睪酮水平。
8.根據權利要求4所述的方法，其中所述與繼發性性腺功能減退癥有關的障礙選自:肌肉質量下降、骨密度下降、性欲下降、少精子癥和無精子癥。
9.一種用于治療人類女性不育的方法，所述方法包括:給所述女性施用有效量的根據權利要求3所述的藥物組合物。
10.根據權利要求9所述的方法，其中將所述組合物作為每日劑量施用給所述女性，持續連續5天的時段。
11.根據權利要求9所述的方法，其中所述女性是停止排卵的。
12.根據權利要求9所述的方法，其中在月經周期的卵泡早期期間施用所述組合物。
13.根據權利要求10所述的方法，其中所述連續5天的給藥時段開始于自發的或誘導的月經開始以后第二天至第五天。
14.一種用于在人類男性中預防代謝綜合征向II型糖尿病的轉變的方法，所述方法包括:給具有代謝綜合征的人類男性施用有效量的根據權利要求3所述的組合物。
15.一種用于在人類男性中降低空腹血糖水平的方法，所述方法包括:給有此需要的男性施用有效量的根據權利要求3所述的組合物。
16.一種用于在人類男性中治療II型糖尿病的方法，所述方法包括:給具有II型糖尿病的人類男性施用有效量的根據權利要求3所述的組合物。
17.一種用于在人類女性中預防乳腺癌的方法，所述方法包括:給具有增加的發展乳腺癌風險的女性施用有效量的根據權利要求3所述的組合物。
18.一種用于在人類女性中治療乳腺癌的方法，所述方法包括:給具有乳腺癌的女性施用有效量的根據權利要求3所述的組合物。
19.一種用于在人類女性中治療子宮內膜癌、子宮癌或卵巢癌的方法，所述方法包括:給有此需要的女性施用有效量的根據權利要求3所述的組合物。
20.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物的鹽是檸檬酸鹽。
21.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式
22.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式

【文檔編號】A61K31/138GK103702975SQ201280038230
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年8月3日 優先權日:2011年8月4日
【發明者】J.S.波多爾斯基, R.D.維勒 申請人:利普生物藥劑公司