用于治療肺動脈高壓的雙環雜環衍生物的制作方法
【專利摘要】可用于抑制PDGF受體介導的生物活性的式I的雙環雜環衍生物，其中A是且R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6和X如本文所定義。
【專利說明】用于治療肺動脈高壓的雙環雜環衍生物
發明領域
[0001]本發明涉及雙環雜環衍生物、其制備、其作為藥物的用途以及含有其的藥物組合物。更具體而言，本發明涉及它們在抑制roGF受體介導的生物學活性中的用途。
[0002]背景
[0003]蛋白激酶(PK)是一大組結構相關的磷酰基轉移酶，具有高度保守的結構和催化功能。蛋白激酶是催化ATP末端磷酸酯向蛋白質的酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的羥基轉移的信號轉導通路的酶組分，因此根據其磷酸化底物可以分為蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。
[0004]蛋白激酶在細胞生長和分化的調控中發揮關鍵作用，其負責控制其中蛋白激酶是導致生長因子和細胞因子產生的細胞信號的關鍵介質的各種細胞轉導過程。正常或突變蛋白激酶的過度表達或不適當的表達在多種疾病和病癥的發展中起到了重要的作用，所述疾病和病癥包括中樞神經系統疾病(例如阿爾茨海默病)、炎性疾病(例如關節炎)、骨疾病(例如骨質疏松癥)、代謝性疾病(例如糖尿病)、血管增殖性疾病(例如血管生成)、自身免疫性疾病(例如類風濕性關節炎)、眼疾病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、癌癥、血栓形成、銀屑病、再狹窄、精神分裂癥、疼痛感、移植排斥和感染性疾病(例如病毒和真菌感染)。
[0005]本發明的物質作為I3DGFR激酶、C-Kit激酶和相關的受體和非受體酪氨酸激酶的抑制劑起作用。I3DGFR通過生長因子TOGF與受體胞外部分的結合而激活。通過激活，PDGFR使多種底物蛋白質磷酸 化并控制各種細胞功能、包括增殖和遷移。PDGFR介導多種細胞類型的這些作用，包括間充質譜系、成纖維細胞、血管平滑肌細胞和周細胞的那些。
[0006]TOGFR激酶抑制被預期是用于治療各種心血管疾病、肺疾病、組織重塑和肥大疾病、其中TOGF驅動的功能性響應促成病理學情況的多種癌癥和其它適應癥、包括PAH的有用靶標。在PAH患者和PAH動物模型的肺血管系統中，在包含損害的增殖性平滑肌細胞中發現了 H)GFR、PDGFR配體和激活的磷酸化TOGFR。而且，已經證明酪氨酸激酶抑制劑Gleevec?對于臨床治療PAH和對于臨床前PAH模型是有效的。被本發明的物質所抑制的其它靶標可以有助于所述物質對PAH、哮喘和其它適應癥的功效。例如，C-kit抑制有助于消耗肥大細胞，在治療哮喘的臨床前模型中是有利的。
[0007]發明概述
[0008]在本發明的第一個方面實施方案I中，我們提供了式(I)化合物或其可藥用鹽:
[0009]
【權利要求】
1.式(I)化合物或其可藥用鹽，
2.權利要求1 的化合物，其中: R5 是H; R6是任選被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；C1-C6鹵代烷基；-(Ctl-C4烷基)-C3-C8環經基K1-C6烷氧基；-C6-Cltl芳基；或-(Ctl-C2烷基)-5至6元雜環基；其中-(Ctl-C4烷基)-C3-C8環烴基、-C6-C10芳基和-(Ctl-C2烷基)-5至6元雜環基各自任選被一個或多個Z取代基取代； Z各自獨立地選自-(Ctl-C4烷基)-C6芳基；-0-C6芳基；任選被一個或多個CN或-NR19R21取代的C1-C4烷基；C「C4鹵代烷基；任選被一個或多個-NR19R21或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；-NR19R21 ；-(C0-C4烷基)-C(O)R19 ;CN ;鹵素或-(C0-C4烷基)_4至6元雜環基；其中-(Ctl-C4烷基)-C6芳基、-O-C6芳基和或-(Ctl-C4烷基)-4至6元雜環基各自任選被如下基團取代:鹵素、C1-C6烷基^1-C6鹵代烷基或任選被一個或多個鹵素取代的C1-C6烷氧基；R18獨立地是H或C1-C6烷基； R19和R21各自獨立地是任選被一個或多個C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基A1-C6鹵代烷基；_ (Ctl-C1烷基)-C3-C6環烴基；(C0-C4烷基)-任選被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素的基團取代的芳基；或(Ctl-C4烷基)-任選被一個或多個選自鹵素X1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基團取代的5-至6-元雜環基；或 R19和R21與它們所連接的氮原子一起形成5-至10-元雜環基，所述雜環基包括O至3個選自N、0和S的另外的雜原子，所述雜環基任選被一個或多個選自如下的取代基取代:鹵素；苯基；5_至10-元雜環基A1-C6烷基K1-C6鹵代烷基；任選被一個或多個C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；或C (O) OC1-C6烷基；其中苯基和雜環基取代基自身任選被如下基團取代=C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷氧基。
3.權利要求1或2的化合物，其中: R5 是H; R6是任選被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；-(Ctl-C2烷基)-C3-C6環經基！C1-C4燒氧基；-C6-Cltl芳基或-(C0-C2烷基)-5至6元雜環基；其中-(Ctl-C2烷基)-C3-C6環烴基、-(Ctl-C2烷基)-C6-C10芳基和-(Ctl-C2烷基)-5至6元雜環基各自任選被一個或多個Z取代基取代；Z各自獨立地是任選被一個或多個NH2取代的C1-C4烷基K1-C4鹵代烷基；任選被一個或多個C1-C4烷氧基或-NR19R21取代的C1-C4烷氧基；CN ；鹵素或-(Ctl-C4烷基)_4至6元雜環基；其中-(C0-C4烷基)-4至6元雜環基任選被如下基團取代:鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或任選被一個或多個鹵素取代的C1-C6烷氧基； R19和R21各自獨立地是H ;任選被一個或多個C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基A-C6鹵代烷基；_ (Ctl-C1烷基)-C3-C6環烴基；(C0-C4烷基)-任選被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素的基團取代的芳基；或(Ctl-C4烷基)-任選被一個或多個選自鹵素X1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基團取代的5-至6-元雜環基。
4.根據權利要求1-3任一項的化合物，其中: R5 是H; R6是任選被一個或多個C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；苯基A1-C4鹵代烷基；四氫呋喃；吡咯烷；-CH2-吡咯烷或-CH2-哌啶；其中苯基、四氫呋喃、吡咯烷、-CH2-吡咯烷和-CH2-哌啶各自任選被一個或多個Z取代基取代； Z各自獨立地是C1-C4烷氧基、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。
5.根據權利要求1-4任一項的化合物，其中 R2是H ;任選被一個或多個OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C1-C8烷基K1-C8鹵代烷基；被一個或多個鹵素、0H、-NR9Rn或C1-C4烷氧基取代的C2-C8炔基；C3-C1(I環烴基；-(C1-C4烷基)-C3-C8環烴基；任選被一個或多個鹵素、-NR9R11或OH取代的C1-C8烷氧基；0H ；CN ；鹵素；_ (Ctl-C4 烷基)-NR9R11 ；-(C0-C4 烷基)-CO2R15 ；-(C0-C4 烷基)-C (O) NR9R11「(Ctl-C4 烷基)-C6-C14芳基；或_ (Ctl-C4烷基)-3至14元雜環基；其中環烴基、-(Ctl-C4烷基)-C6-C14芳基和-(Ctl-C4烷基)-3至14元雜環基各自任選被一個或多個Za取代基取代； R3 是H; R9和R11各自獨立地是H ;任選被一個或多個C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基K1-C6鹵代烷基；_ (Ctl-C1烷基)-C3-C6環烴基；(C0-C4烷基)-任選被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素的基團取代的C6-C14芳基；或(C0-C4烷基)_任選被一個或多個選自鹵素、氧代基、C1-C6烷基和C (O) C1-C6烷基的基團取代的5-至6-元雜環基；
Za獨立地是OH ； (C0-C4烷基)-C6芳基；0-C6芳基；任選被一個或多個0H、CN或-NR19aR21a取代的C1-C4烷基K1-C4鹵代烷基；任選被一個或多個0H、-C02R19a、-NR19aR21a* C1-C4烷氧基取代的 C1-C4 烷氧基；-NR18aC(0)R21a「C(O)NR19aR21a ；-NR18aC(O)NR19aR21a ；-NR19aR21a ； (C0-C4 烷基)-C (O) OR18a ； (C0-C4 烷基)-C (O) R19a ;氧代基；CN ；N02 ；鹵素；或(C0-C4 烷基)_4 至 6 元雜環基；其中芳基和雜環基各自任選被如下基團取代:鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或任選被一個或多個鹵素取代的C1-C4烷氧基； R18a獨立地是H或C1-C6烷基； R19a和R21a各自獨立地是H ;任選被一個或多個C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基；C1-C6鹵代烷基；_ (C0-C1烷基)-C3-C6環烴基；-(C0-C4烷基)-任選被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素的基團取代的C6-C14 ;或(Ctl-C4烷基)-任選被一個或多個選自鹵素、氧代基、C1-C6烷基和C (O) C1-C6烷基的基團取代的5-至6-元雜環基；或 R19a和R21a與它們所連接的氮原子一起形成5-至10-元雜環基，所述雜環基包括O至3個選自N、0和S的另外的雜原子，所述雜環基任選被一個或多個選自如下的取代基取代:OH ;鹵素；苯基；5_至10-元雜環基K1-C6烷基K1-C6鹵代烷基；任選被一個或多個OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；或以0)0(:1-(:6烷基；其中苯基和雜環基取代基自身任選被如下基團取代:c「c6烷基、C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷氧基。
6.根據權利要求1-5任一項的化合物，其中: R2是H ;任選被一個或多個OH或-NR9R11取代的C1-C4烷基K1-C4鹵代烷基；任選被一個或多個鹵素、-NR9R11或OH取代的C1-C4烷氧基；0H ;CN浪素「(C0-C4烷基)-NR9R11 ；-(C0-C4烷基)-C (O) NR9R11 ；苯基；或-(Ctl-C4烷基)-5至6元雜環基；其中苯基和-(Ctl-C4烷基)-5至6元雜環基各自任選被一個或多個Za取代基取代； R3 是H; R9和R11各自獨立地是H ;任選被一個或多個C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基K1-C6鹵代烷基；_ (Ctl-C1烷基)-C3-C6環烴基；(C0-C4烷基)-任選被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素的基團取代的C6-C14 ;或(Ctl-C4烷基)-任選被一個或多個選自鹵素、氧代基、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基團取代的5-至6-元雜環基； Za各自獨立地是OH ;任選被一個或多個OH或-NR19aR21a取代的C1-C4烷基K1-C4鹵代烷基；任選被一個或多個OHX1-Qg氧基或-NR19aR21a取代的C1-C4烷氧基；-C (O) NR19aR21a ；CN ；鹵素或-(Ctl-C4烷基)-4至6元雜環基；其中雜環基任選被如下基團取代:鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或任選被一個或多個鹵素取代的C1-C4烷氧基； R19a和R21a各自獨立地是H ;任選被一個或多個C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C4烷基；C1-C4鹵代烷基；_ (C0-C1烷基)-C3-C6環烴基；-(C0-C4烷基)-任選被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素的基團取代的C6-C14 ;或-(Ctl-C4烷基)_任選被一個或多個選自鹵素、氧代基、C1-C6烷基和C(O) C1-C6烷基的基團取代的5-至6-元雜環基。
7.根據權利要求1-6任一項的化合物，其中 R2是H ;任選被一個或多個OH或-NH2取代的C1-C4烷基；任選被-NR9R11取代的C1-C4烷氧基；F ；Br (C1-C2 烷基)-NR9R11「C (O) NR9R11 ;苯基;或 _ (Ctl-C4 烷基)-5 至 6 元雜環基;其中苯基和-(Ctl-C4烷基)-5至6元雜環基各自任選被一個或多個Za取代基取代；
R3 是H; Za獨立地是任選被一個或多個OH或-NR19aR21a取代的C1-C4烷基K1-C4鹵代烷基；任選被一個或多個OHX1-Qg氧基或-NR19R21取代的C1-C4烷氧基「C (O) NR19R21適素；或(C0-C4烷基)-4至6元雜環基；其中雜環基任選被如下基團取代滷素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基; R9和R11各自獨立地是H ;任選被一個或多個C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基K1-C6鹵代烷基；_ (Ctl-C1烷基)-C3-C6環烴基；(C0-C4烷基)-任選被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素的基團取代的芳基；或(Ctl-C4烷基)-任選被一個或多個選自鹵素、氧代基、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基團取代的5-至6-元雜環基； R19a和R21a各自獨立地是H ;任選被一個或多個C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C4烷基；C1-C4鹵代烷基；_ (Ctl-C1烷基)-C3-C6環烴基；(C0-C4烷基)-任選被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素的基團取代的芳基；或(C0-C4烷基)-任選被一個或多個選自鹵素、氧代基、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基團取代的5-至6-元雜環基。
8.根據權利要求1-7任一項的化合物，其中 R1是氟或甲基； R1H R2 是 H、F、Br、
9.根據權利要求1的化合物，所述化合物選自: N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 7-(3-氟-4-(2-羥基乙基氨甲酰基)苯基)-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪_1_基)芐基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 7-溴-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基氨甲酰基)苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪_1_基)芐基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基氨甲酰基)苯基)-7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-(3，4- 二氟芐基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-(芐基氨甲酰基)-2-氟苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N- (4-氟-2-甲基-5- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)芐基氨甲酰基)苯基)-7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-(3，4-二氟芐基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(3-( 二甲基氨基)丙氧基)批啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-(2-(2，6-順式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 7-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪_1_基)芐基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-(2-叔丁氧基乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-(2-嗎啉代基乙基)-1Η-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- ((5，5- 二甲基四氫呋喃-2-基)甲基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-(2-嗎啉代基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基氨甲酰基)苯基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基氨甲酰基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； 1-(2-(4-氟-3-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_甲酰氨基)苯甲酰氨基)乙基)-2，6-順式-二甲基哌啶； N-(5-(2-叔丁氧基乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-6-(6-(3-( 二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基氨甲酰基)苯基)-7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 1-甲基-4-(2-((6-甲基-5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2_a]吡啶_3_甲酰氨基)煙酰氨基)甲基)苯基)哌嗪； 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酸{5-[2-(2，6-順式-二甲基-哌啶-1-基)-乙基氨甲酰基]-2-氟-苯基}-酰胺； N-(5-(2-叔丁氧基乙基氨甲酰基)-2_氟苯基)-7-(6-(3-( 二甲基氨基)丙氧基)批啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N- (5- (3, 4- 二氟芐基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (6- (2-(吡咯燒_1_基)乙氧基)批啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪_1_基)芐基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-溴-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基氨甲酰基)苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-溴-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基氨甲酰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-(3，4-二氟芐基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- (3, 4- 二氟芐基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (3-氟-4- (2-(哌卩定-1-基)乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- (3，4- 二氟芐基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (3-氟-4- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- (3，4- 二氟芐基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (3-氟-4- (3-嗎啉代基丙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪_1_基)芐基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- ((5，5- 二甲基四氫呋喃-2-基)甲基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (6- (4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-(3, 4- 二氟芐基氨甲酰基)-2_氟苯基)-7-(1-(3-( 二甲基氨基)丙基)_1H_批唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-((5，5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-(5-(((5, 5- 二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(5-(((2-氟乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_甲酰胺；(R)-N-(5-(((5, 5- 二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酰胺； (R) -7- (5-((叔丁基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N- (5- (((5，5- 二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)-2_氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- (3, 4- 二氟芐基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (6- (2-(吡咯燒_1_基)乙氧基)批啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- ((2-(叔丁氧基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (6- (2-(吡咯烷_1_基)乙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N- (5- (((5，5- 二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (6- ((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪_1_基)芐基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-溴-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基氨甲酰基)苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-溴-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基氨甲酰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-(3，4-二氟芐基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- (3, 4- 二氟芐基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (3-氟-4- (2-(哌卩定-1-基)乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- (3，4- 二氟芐基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (3-氟-4- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-((2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-(2-(2, 2- 二甲基吡咯燒-1-基)乙基氨甲酰基)-2_氟苯基)-7_ (3-氟-4-( (IR，2R)-2-羥基環己基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-(2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-(2-(2, 2- 二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(3-氟-4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- (3，4- 二氟芐基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (3-氟-4- (3-嗎啉代基丙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-(2-(2, 6-順式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_甲酰胺； 7- (3-氟-4- (2-氟乙基氨甲酰基)苯基)-N- (2-氟-5- (2- (4-甲基哌嗪_1_基)芐基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基氨甲酰基)苯基)-7-(3-氟-5-(2-羥基乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-(2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； (S)-N- (2-氟-5- (2- (2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)苯基)-7- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-((2-(3-丙基吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； (R)-N-(2-氟-5-((2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- ((2- (3，5-二甲基哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-氟-5-((2-(2, 2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- ((2-(叔丁基(甲基)氨基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-((2-(2，2- 二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- ((2- (丁基(乙基)氨基)乙基)氨甲酰基)~2~氟苯基)-7- (3-氟-4- ((2-輕基乙基)氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 7-(3-氟-4- ((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨甲酰基)苯基)-N- (2-氟-5- ((2- (3-丙基吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- ((2- (3，3- 二甲基嗎啉代基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (3-氟-4- ((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨甲酰基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； (R)-7-(3-氟-4-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨甲酰基)苯基)-N-(2-氟-5-((2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- ((3, 4- 二氟芐基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (6- ((2- ( 二甲基氨基)乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- ((2- (2，2- 二甲基哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)_6_ (1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-((2-(2，6-順式-二甲基哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- ((2- ((2S, 3R) -2, 3-二乙基氮雜環丁燒-1-基)乙基)氨甲酸基)~2~氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-(3, 4- 二氟芐基氨甲酰基)-2_氟苯基)-7-(6-(((2-羥基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-((3, 4- 二氟芐基)氨甲酰基)-2_氟苯基)-7-(6-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-((3, 4- 二氟芐基)氨甲酰基)-2_氟苯基)-7-(6-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- ((3，4- 二氟芐基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (5-((甲基氨基)甲基)批啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 7-(5-((環己基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(5-((3，4-二氟芐基)氨甲酰基)_2_氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；和 N- (5- ((3，4- 二氟芐基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7- (5- (((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 或其可藥用鹽。
10.藥物組合物，包含: 治療有效量的權利要求1-9任一項的化合物或其可藥用鹽，和 一種或多種可藥用載 體。
11.藥物組合產品，包含: 治療有效量的權利要求1-9任一項的化合物或其可藥用鹽，和 第二種活性物質。
12.用作藥物的權利要求1-9任一項的化合物或其可藥用鹽。
13.根據權利要求12的化合物或其可藥用鹽，用于治療TOGF受體介導的障礙或疾病。
14.根據權利要求13的化合物或其可藥用鹽，用于治療肺動脈高壓。
15.權利要求1-9任一項的化合物或其可藥用鹽，用于制備用于治療I3DGF受體介導的障礙或疾病的藥物。
16.權利要求1-9任一項的化合物或其可藥用鹽在治療I3DGF受體介導的障礙或疾病中的用途。
17.權利要求1-9任一項的化合物或其可藥用鹽在治療肺動脈高壓中的用途。
18.在需要其的個體中治療肺動脈高壓的方法，該方法包括:給需要其的個體施用治療有效量的權利要求1-9任一項的化合物或其可藥用鹽。
【文檔編號】A61K31/4162GK104024252SQ201280052652
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年8月31日 優先權日:2011年9月1日
【發明者】I·布魯斯, S·沙穆安, S·P·科林伍德, P·菲雷, V·弗明格爾, S·劉易斯, J·C·洛倫, V·莫爾泰尼, A·M·桑德斯, D·肖, L·斯維里堅科, C·湯姆松, V·葉, D·簡納斯, R·韋斯特 申請人:諾華股份有限公司, Irm責任有限公司