高生物利用度的零價硫的制備和組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明特征在于安全且有效作為具有高生物利用度的硫化氫前藥的富硫組合物及其制備物。本發(fā)明還包括使用富硫組合物治療氧化應(yīng)激相關(guān)病理狀態(tài)的方法。本發(fā)明進一步包括作為用于保持和促進一般健康的解毒劑和醫(yī)療食品的富硫組合物。
【專利說明】高生物利用度的零價硫的制備和組合物及其用途
[0001]發(fā)明背景
大體而言，本發(fā)明特征在于富含零價硫的組合物及制備方法、制劑以及氧化應(yīng)激相關(guān)病理狀態(tài)的預(yù)防和治療。
[0002]盡管存在豐富的降低血壓、減少膽固醇和治療心血管病況的藥物，心血管疾病在美國仍是第一殺手。由于“嬰兒潮”一代變老以及由于肥胖和糖尿病比率繼續(xù)上升，心血管問題的發(fā)病率可能繼續(xù)其穩(wěn)定上升。因此，開發(fā)更好的治療方法極為重要。
[0003]硫化氫(H2S)是一個公認的內(nèi)源信號傳導(dǎo)分子，已經(jīng)顯示其調(diào)整免疫和線粒體功能，直接和間接地起抗氧化劑的作用，并且通過多種機制增加血流量。此外，硫化氫是有效的抗炎劑和細胞死亡調(diào)節(jié)劑。這些過多的性質(zhì)使硫化氫成為用于治療心血管疾病、癌癥、炎性疾病、糖尿病、血脂異常、神經(jīng)變性疾病、AIDS和與氧化應(yīng)激、氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡和/或免疫功能障礙相關(guān)的其它病理學(xué)狀態(tài)的理想候選者。
[0004]盡管H2S的主要生理學(xué)作用在于在正常(即，非轉(zhuǎn)化)細胞和組織中的信號傳導(dǎo)和細胞保護作用，但目前已經(jīng)清楚在轉(zhuǎn)化(即，惡性)細胞中，H2S顯示促氧化和促凋亡的作用。這些作用構(gòu)成了開發(fā)治療不受控細胞生長相關(guān)病況例如癌癥和其它過度增殖疾病的新型治療和/或預(yù)防途徑的基礎(chǔ)。
[0005]硫化氫通過酶胱硫醚β -合成酶、胱硫醚Y -裂解酶和3-巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶從半胱氨酸內(nèi)源性產(chǎn)生。硫化氫前藥可提供體內(nèi)硫化氫的外源性來源，然而，當(dāng)前使用的硫化氫前藥包含不超過57%的生物活性硫(能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫化氫的硫)。另一方面，已經(jīng)越來越清楚的是，硫化氫鈉(NaHS，也被稱為硫氫化鈉，包含57%的生物活性硫)在注射入哺乳動物體內(nèi)時以突然和不受控的方式釋放硫化氫，而細胞和組織無論何時暴露于以此種方式產(chǎn)生的H2S是極度不可能的。因此，需要鑒定這樣的硫化氫前藥，其安全有效，口服給予時有活性，以受控和持續(xù)的方式釋放H2S，并且對于治療心血管疾病、癌癥、炎性疾病、糖尿病、血脂異常、神經(jīng)變性疾病、AIDS和與氧化應(yīng)激、氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡和/或免疫功能障礙相關(guān)的其它病理狀態(tài)具有高生物利用度。
發(fā)明摘要
[0006]本發(fā)明特征在于包含90-99.9% (w/w)元素α硫和0.01-10% (w/w)高極性組分的組合物。在某些實施方案中，所述組合物可任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在其它實施方案中，所述組合物可包含約99% (w/w)零價硫和約1% (w/w)高極性組分,其中所述高極性組分選自硫酸鈉、連多硫酸鈉和硫代硫酸鈉。
[0007]本發(fā)明特征還在于用于腸內(nèi)、局部或胃腸外給予的包含比率為約10至約150份元素α硫?qū)?份高極性組分(w/w)的元素α硫和一種或多種高極性組分的組合物。在某些實施方案中，元素α硫與高極性組分的比率為15:1、20:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1 或 145:1。
[0008] 在一些實施方案中，本發(fā)明組合物配制為用于腸內(nèi)給予并且元素α硫和高極性組分一起以400 mg的量存在。在該實施方案的一個方面，所述組合物為膠囊。
[0009]在其它實施方案中，本發(fā)明組合物配制為用于局部給予，并且該組合物包含1-20%的零價硫含量。在該實施方案的一個方面，所述組合物為乳膏。在一個方面，所述乳膏包含(i) 5-20%的零價硫含量和(ii)聚乙二醇或凡士林。在另一個方面，所述乳膏包含5-15%的零價硫含量。在某些實施方案中，所述乳膏包含2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18% 或 19% 的零價硫含量。
[0010]對于任何上述組合物，高極性組分可選自連多硫酸鈉、連多硫酸鉀、連多硫酸銨、連多硫酸鈣、硫代硫酸鈉、硫代硫酸鉀、硫代硫酸銨、硫代硫酸鈣、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸銨、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、亞硫酸氫銨、亞硫酸氫鈣、氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、氯化鈣、醋酸鈉、棕櫚酸鈉、棕櫚酸鉀和月桂酸銨。
[0011]在某些實施方案中，本發(fā)明組合物進一步包含第三種試劑。在一些實施方案中，第三種試劑為心血管疾病藥物、抗炎藥物、抗神經(jīng)變性藥物或抗癌癥/抗增殖藥物。在其它實施方案中，第三種試劑為膳食補充劑。在本發(fā)明的某些方面，元素α硫、高極性組分和第三種試劑以有效治療氧化應(yīng)激相關(guān)病況的量存在。在其它方面，元素α硫、高極性組分和第三種試劑以有效促進或維持一般健康的量存在。
[0012]本發(fā)明特征還在于用于制備包含90-99.9% (w/w)元素α硫和0.01-10% (w/w)高極性組分的組合物的方法，所述方法包括:(a)提供包含_2(負二 )氧化態(tài)硫的第一無機化合物，(b)使第一無機化合物與包含+4(正四)氧化態(tài)硫的第二化合物以及任選酸反應(yīng)，其中該反應(yīng)產(chǎn)生包含9 0-99.9% (w/w)元素α硫和0.01_10% (w/w)高極性組分的組合物。
[0013]在一個實施方案中，第一無機化合物為硫化氫鈉或硫化鈉。在第二個實施方案中，第二無機化合物為偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉。在第三個實施方案中，所述酸為濃硫酸。
[0014]本發(fā)明特征還在于通過給予有效量的組合物在有需要的受試者中治療氧化應(yīng)激相關(guān)病況的方法，所述組合物包含90-99.9% (w/w)元素α硫和0.01-10% (w/w)高極性組分，并任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些方面，所述組合物亦可包含約99% (w/w)零價硫和約1% (w/w)高極性組分,其中高極性組分選自硫酸鈉、連多硫酸鈉和硫代硫酸鈉。
[0015]在另一個方面，本發(fā)明特征還在于通過給予有效量的用于腸內(nèi)、局部或胃腸外給予的組合物在有需要的受試者中治療氧化應(yīng)激病況的方法，所述組合物包含比率為約10至約150份元素α硫?qū)?份高極性組分(w/w)的元素α硫和一種或多種高極性組分。
[0016]在一些實施方案中，所述氧化應(yīng)激相關(guān)病況選自:精神分裂癥、雙相性精神障礙、脆性X綜合征、鐮狀細胞疾病、慢性疲勞綜合征、骨關(guān)節(jié)炎白內(nèi)障、黃斑變性、中毒性肝炎、病毒性肝炎、肝硬化、慢性肝炎、來自透析的氧化應(yīng)激、腎毒性、腎功能衰竭、潰瘍性結(jié)腸炎、細菌感染、病毒感染例如HIV和AIDS、皰疹、耳部感染、上呼吸道疾病、高血壓、禿頭和脫發(fā)、男性不育、運動能力相關(guān)的過度訓(xùn)練綜合征、運動員腳、銀屑病、濕疹、硬皮病、特應(yīng)性皮炎、多肌炎、酒渣鼻、皰疹樣皮炎、其它神經(jīng)變性疾病、其它炎性疾病和癌癥。
[0017]在其它實施方案中，所述氧化應(yīng)激相關(guān)病況為心血管疾病。在該實施方案的某些方面，心血管疾病選自:動脈硬化、冠心病、局部缺血、內(nèi)皮功能障礙特別是影響血管彈性的那些功能障礙、再狹窄、血栓形成、心絞痛、高血壓、心肌病、高血壓心臟病、心力衰竭、肺性心臟病、心律失常、心內(nèi)膜炎、炎性心臟肥大、心肌炎、心肌梗死、心臟瓣膜病、中風(fēng)和腦血管疾病、主動脈瓣狹窄、充血性心力衰竭和外周動脈疾病。
[0018]本發(fā)明特征還在于通過給予有效量的組合物增加患有硫營養(yǎng)缺乏的受試者中硫化氫水平的方法,所述組合物包含90-99.9% (w/w)元素α硫和0.01-10% (w/w)高極性組分，以及任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0019]在一個方面，本發(fā)明特征還在于用于評估通過給予組合物治療心血管疾病的方法，所述組合物包含90-99.9% (w/w)元素α硫和0.01-10% (w/w)高極性組分，以及任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。所述方法包括下列步驟:測定來自受試者的樣品中的硫化氫水平，調(diào)整組合物的劑量為足夠治療心血管疾病的量，其中硫化氫水平的增加或心血管參數(shù)的改善導(dǎo)致對心血管疾病的治療。在某些方面，心血管參數(shù)選自舒張末期容積(EDV)、收縮末期容積(ESV)、搏出量、射血分?jǐn)?shù)、心率和心輸出量。
[0020]定義
“元素α硫”意指具有式S8的斜方晶元素硫。元素α硫作為S8 (環(huán)八硫分子)存在，但也包含S7 (環(huán)七硫分子)和S6 (環(huán)六硫分子)。
[0021]“元素β硫”意指具有式S8并且主要由環(huán)八硫分子組成的單斜晶元素硫。
[0022]“高極性組分”意指其分子包含至少一個離子鍵或一個高極性共價鍵的化合物。高極性組分包括，例如，連多硫酸鈉、連多硫酸鉀、連多硫酸銨、連多硫酸鈣、硫代硫酸鈉、硫代硫酸鉀、硫代硫酸銨、硫代硫酸鈣、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸銨、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、亞硫酸氫銨、亞硫酸氫鈣、氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、氯化鈣、醋酸鈉、棕櫚酸鈉、棕櫚酸鉀和/或月桂酸銨。高極性組分還包括包含高極性O(shè)-H共價鍵的分子，例如，水、醇、多元醇、連多硫酸、羧酸和/或脫水山梨醇單硬脂酸酯。高極性組分進一步包括其分子包含高極性N-H共價鍵的化合物，例如，伯胺、氨基酸、伯酰胺、肽和蛋白質(zhì)。
[0023]“連多硫酸根”意指式_03S — Sn—S03_(例如，其中η為1-60、優(yōu)選1-20并且更優(yōu)選
1、2、3、4、5或6的整數(shù))的陰離子或基團。
[0024]“零價硫”意指根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的商定的一套規(guī)則計算氧化態(tài)為零的硫原子(例如，每個環(huán)八硫分子(S8)包含八個零價硫原子，每個硫代硫酸根離子(S2O3-2)包含一個零價硫原子，每個連多硫酸根離子包含“η”個零價硫原子)。零價硫可存在于硫烷硫化合物中。
[0025]“零價硫含量”意指包含元素α硫和高極性組分例如連多硫酸鈉、連多硫酸鉀、連多硫酸銨、連多硫酸鈣、硫代硫酸鈉、硫代硫酸鉀、硫代硫酸銨、硫代硫酸鈣、硫酸鈉、硫酸鉀和硫Ife按的組合物中存在的零價硫的量。
[0026]“硫烷硫”意指處于化合價為O或-1的還原氧化態(tài)的不穩(wěn)定、高反應(yīng)性硫原子，其與另一個硫原子共價鍵合。硫燒硫化合物可包括，例如，過硫化物、多硫化物、連多硫酸鹽、多硫烷、硫代牛磺酸、硫代硫酸鹽和/或元素硫。硫烷硫化合物可在酶例如胱硫醚酶、
3-巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶和/或硫氰酸生成酶參與下在厭氧半胱氨酸硫代謝中形成。酶促H2S-產(chǎn)生途徑的最后步驟通常涉及包含硫烷硫的種類。包含硫烷硫的化合物可通過酶例如包含鐵或鑰原子的氧化還原酶(例如，黃嘌呤氧化酶、醛氧化酶和蘋果酸脫氫酶)的活化或失活參與細胞調(diào)節(jié)過程。
[0027]“腸內(nèi)”意指涉及胃腸道任何部分的給予。腸內(nèi)給予可包括:以片劑、膠囊或滴劑的形式通過嘴；通過胃飼管、十二指腸飼管或經(jīng)直腸。
[0028]“局部的”意指局部或全身性，特別是表皮、吸入、眼滴劑和/或耳滴劑給予。
[0029]“胃腸外”意指通過口服攝入以外的方式特別是通過注射液體形式入體內(nèi)給予本發(fā)明組合物。胃腸外給予可包括:靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、骨內(nèi)輸液、肌肉內(nèi)、腦內(nèi)、腦室內(nèi)和皮下給予。
[0030]“心血管疾病藥物”意指用于治療影響心血管系統(tǒng)的疾病，特別是心臟病、腦和腎血管疾病以及外周動脈疾病的一類試劑或物質(zhì)。
[0031]“抗炎藥物”意指通過減少炎癥發(fā)揮作用的試劑或物質(zhì)。
[0032]“抗癌癥/抗增殖藥物”意指減少、預(yù)防和/或干擾細胞的不受控生長、其開始、增進、發(fā)展和/或擴散至其它器官的試劑、物質(zhì)和/或物質(zhì)的混合物。
[0033]“抗-神經(jīng)變性藥物”意指通過直接作用于神經(jīng)元或間接作用于神經(jīng)元功能相關(guān)途徑(例如，軸突運輸途徑、蛋白質(zhì)錯折疊途徑、蛋白質(zhì)降解途徑和程序性細胞死亡途徑)來恢復(fù)和/或改善神經(jīng)元功能的試劑、物質(zhì)和/或物質(zhì)的混合物。
[0034]“膳食補充劑”意指其為意在補充膳食并提供個人膳食中可能缺失或可能不會以充足的量被消耗的營養(yǎng)例如維生素、礦物質(zhì)、纖維、脂肪酸或氨基酸的食物補充劑或營養(yǎng)補充劑的試劑、物質(zhì)和/或物質(zhì)的混合物。
[0035]“促進或維持一般健康”意指幫助實現(xiàn)以穩(wěn)態(tài)平衡伴隨性質(zhì)例如溫度、pH、電解質(zhì)和/或代謝產(chǎn)物的穩(wěn)定狀態(tài)為特征的人類健康狀態(tài)。
[0036]“無機的”意指非有機化合物的化合物。
[0037]“氧化態(tài)”意指對物質(zhì)的分子內(nèi)原子的氧化程度的衡量，定義為當(dāng)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的商定的一套規(guī)則計數(shù)電子時，可設(shè)想原子具有的電荷。
[0038]“酸”意指 Arrhenius 酸、Bronsted-Lowry 酸和 / 或 Lewis 酸。Arrhenius 酸為溶解在水中時增加水合氫離子濃度的物質(zhì)。Bronsted-Lowry酸為向Bronsted-Lowry堿提供質(zhì)子的種類。Lewis酸為從另一種類接收一對電子的種類。
[0039]“氧化應(yīng)激相關(guān)病況”意指以活性氧種類的全身表現(xiàn)與生物系統(tǒng)容易地解毒反應(yīng)性中間體和/或修復(fù)所導(dǎo)致?lián)p傷的能力之間的失衡為特征或源于此的病況。
[0040]“硫化氫”意指具有式H2S的化合物，其通過哺乳動物身體的許多細胞小量產(chǎn)生并且具有多種生物學(xué)信號傳導(dǎo)功能(例如，松弛平滑肌、血管擴張、增加NMDA受體響應(yīng)、促進長期增強效應(yīng)和參與記憶形成)。
[0041]“增加硫化氫水平”意指使哺乳動物身體中(例如，通過酶胱硫醚合成酶和胱硫醚Y-裂解酶從半胱氨酸)產(chǎn)生的硫化氫水平與對照參考樣品相比增加至少約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。硫化氫水平可使用本領(lǐng)域已知的任何有用方法測定。
[0042]“硫營養(yǎng)缺乏”意指以由普通飲食中缺乏足夠量的硫引起的酶活性、激素水平和免疫系統(tǒng)功能中的失衡為特征的病況。硫營養(yǎng)缺乏的癥狀包括，例如，肝和腎功能受損、指甲脆弱、頭發(fā)脫落、皮膚或頭皮瘙癢、濕疹、痤瘡、尿布疹、偏頭痛、氣脹、消化不良、嘔吐、腹瀉、痔瘡、陽痿、月經(jīng)疼痛和不調(diào)、細菌或病毒起源的感染頻繁發(fā)作、咽喉痛、牙痛、鼻出血、麻疹、關(guān)節(jié)痛、花粉熱、發(fā)熱、遺尿和/或人乳喂養(yǎng)問題。
[0043] “心血管參數(shù)改善”意指心血管參數(shù)(例如，舒張末期容積(EDV)、收縮末期容積(ESV)、搏出量、射血分?jǐn)?shù)、心率和心輸出量)至正常范圍(例如，舒張末期容積(EDV)約65-240mL，收縮末期容積(ESV)約16_143mL，搏出量約55_100mL，射血分?jǐn)?shù)約55_70%，心率約60-100 bpm和/或心輸出量約4.0-8.0 L/min)的改變。
[0044]“治療”意指使患者經(jīng)受以對抗疾病或病癥為目的的處理方案并獲得有益或期需結(jié)果，例如臨床結(jié)果。有益或期需結(jié)果可包括但不限于，改善生活質(zhì)量；緩和或改善一種或多種癥狀或病況；降低疾病、病癥或病況的程度；穩(wěn)定(即，不惡化)疾病、病癥或病況狀態(tài)；防止疾病、病癥或病況的擴散；延遲或減緩疾病、病癥或病況的發(fā)展；改善或減輕疾病、病癥或病況；和緩解(不論部分還是全部)，不論可檢測還是不可檢測。
[0045]“受試者”意指哺乳動物(例如，人或非-人)。
[0046]試劑的“有效量”意指足以產(chǎn)生有益或期需結(jié)果(例如，心血管疾病、癌癥(例如，惡性細胞增殖過度)、炎性疾病、糖尿病、血脂異常、神經(jīng)變性疾病、AIDS和與氧化應(yīng)激、氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡和/或免疫功能障礙相關(guān)的其它病理狀態(tài)的治療)的試劑的量，并且，同樣意指與不給予該組合物時硫化氫和/或硫烷硫水平相比，足以實現(xiàn)體內(nèi)硫化氫和/或硫烷硫水平上升的組合物的量。
[0047]“組合物”意指包含本文所述物質(zhì)的系統(tǒng)，其任選配有可接受的賦形劑，并在政府管理機構(gòu)批準(zhǔn)下作為用于治療哺乳動物疾病或促進和維持一般健康的治療方案的一部分制造或出售。藥物組合物可配制為，例如，用于以單位劑量形式(例如，片劑、膠囊、囊片、軟膠囊或糖漿)口服給予；用于(例如，作為乳膏、凝膠、洗劑或軟膏)局部給予；用于(例如，作為無菌溶液或無微粒栓子并在適于靜脈內(nèi)使用的溶劑系統(tǒng)中的膠態(tài)分散體)靜脈內(nèi)給予；或本文所述的任何其它制劑。
[0048]“可接受的賦形劑”意指除本文所述物質(zhì)外的任何成分(例如，能夠懸浮或溶解一種和/或多種活性物質(zhì)的載體，例如凡士林和聚乙二醇)并且具有在患者中無毒和無炎性的性質(zhì)。賦形劑可包括，例如:抗粘劑、抗氧化劑、粘合劑、包覆劑、壓縮助劑、崩解劑、染料(顏料)、軟化劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包覆劑、矯味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、助懸或分散劑、膠體穩(wěn)定劑、甜味劑和水。示例性賦形劑包括，但不限于:二叔丁對甲酚(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(二元)、硬脂酸鈣、交聯(lián)羧甲纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、交聚維酮、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露醇、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、預(yù)膠化淀粉、對羥基苯甲酸丙酯、蟲膠、二氧化硅、羧甲纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦和木糖醇。賦形劑還可包括稀釋劑(例如，鹽水和水性緩沖溶液)、水性載體和非水性載體，例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合適的混合物、植物油例如橄欖油和可注射有機酯例如油酸乙酯。
[0049]如本文所使用的，術(shù)語“約”意指所列值的±10%。
[0050]表1中提供了本文所述術(shù)語的縮寫和含義的列表。
[0051]表1
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，其包含90-99.9% (w/w)元素α硫和0.01-10% (w/w)高極性組分，并任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
2.權(quán)利要求1的組合物,所述組合物包含約99%(w/w)零價硫和約1% (w/w)高極性組分，其中所述高極性組分選自硫酸鈉、連多硫酸鈉和硫代硫酸鈉。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述高極性組分選自:連多硫酸鈉、連多硫酸鉀、連多硫酸銨、連多硫酸鈣、硫代硫酸鈉、硫代硫酸鉀、硫代硫酸銨、硫代硫酸鈣、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸銨、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、亞硫酸氫銨、亞硫酸氫鈣、氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、氯化鈣、醋酸鈉、棕櫚酸鈉、棕櫚酸鉀和月桂酸銨。
4.一種組合物，其包含比率為約10至約150份元素α硫?qū)?份高極性組分(w/w)的元素α硫和一種或多種高極性組分。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述組合物配制為用于腸內(nèi)給予，并且所述元素α硫和所述高極性組分一起以400 mg的量存在。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述組合物為膠囊。
7.權(quán)利要求2的組合物，其中所述組合物配制為用于局部給予，并且所述組合物包含1-20%的零價硫含量。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述組合物為乳膏。
9.權(quán)利要求8的 組合物，其中所述乳膏包含(i)5-20%的零價硫含量和(ii)聚乙二醇或凡士林。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述乳膏包含5-15%的零價硫含量。
11.權(quán)利要求4的組合物，進一步包含第三種試劑。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述第三種試劑為心血管疾病藥物、抗炎藥物、抗-神經(jīng)變性藥物或抗癌癥/抗增殖藥物。
13.權(quán)利要求11的組合物，其中所述元素α硫、所述高極性組分和所述第三種試劑以有效治療氧化應(yīng)激相關(guān)病況的量存在。
14.權(quán)利要求11的組合物，其中所述第三種試劑是膳食補充劑。
15.權(quán)利要求11的組合物，其中所述元素α硫、所述高極性組分和所述第三種試劑以有效促進或維持一般健康的量存在。
16.用于制備權(quán)利要求1的組合物的方法，所述方法包括: (a)提供包含_2(負2)氧化態(tài)硫的第一種無機化合物， (b)將所述第一種無機化合物與包含+4(正4)氧化態(tài)硫的第二種化合物以及任選酸反應(yīng)， 其中所述反應(yīng)產(chǎn)生權(quán)利要求1的組合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述第一種無機化合物為硫化氫鈉或硫化鈉。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述第二種無機化合物為偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述酸為濃硫酸。
【文檔編號】A61K33/04GK104080339SQ201280055643
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年9月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月14日
【發(fā)明者】G.戈洪羅馬尼羅斯, G.戈洪佐里拉 申請人:新天然替代品公司