充液硬膠囊藥物制劑的制作方法
【專利摘要】充液硬膠囊藥物制劑的實施方式包括非乳化的混合物，其中，所述非乳化的混合物包括約0.1至約5wt％的至少一種活性藥物成分，約50至約95wt％的中鏈甘油三酯，和約5至約25wt％的中鏈甘油單酯/甘油二酯，其中，所述中鏈甘油三酯和中鏈甘油單酯/甘油二酯以按重量計約10:1至約5:1的比例存在。
【專利說明】充液硬膠囊藥物制劑
【技術領域】
[0001]本發明的實施方式總體涉及充液(liquid-filled)硬膠囊制劑，以及在【具體實施方式】中，涉及含度他雄胺的充液硬膠囊制劑。
【背景技術】
[0002]度他雄胺，一種合成的4-氮雜類留醇化合物，是一種化學名稱為(5 α，17 β)-N-[2，5雙(三氟甲基)苯基]_3_氧代_4_氮雜雄甾-1-烯-17-甲酰胺的抗雄激素。度他雄胺適用于治療前列腺肥大腺體的男性中癥狀性良性前列腺增生(BPH)。度他雄胺，一種合成的4-氮雜類留醇化合物，是留類5 α -還原酶的類型I和類型2亞型的選擇性抑制劑，5 α -還原酶是將睪酮轉化為5 α - 二氫睪酮的細胞內酶。度他雄胺的經驗式是C27H3tlF6N2O215度他雄胺是一種白色至灰白色的有色粉末，并在普通條件下是穩定的。熔點為245°C -245.5°C。度他雄胺溶于乙醇(44mg/mL)、甲醇(64mg/mL)、和聚乙二醇400 (3mg/mL)，但不溶于水。度他雄胺分配系數為Log P = 5.609 ± 0.618。
[0003]市售的軟膠囊制劑(例如，Avodart"，由葛蘭素史克制藥公司生產)，是在BPH
治療中使用的軟膠囊，其中含有溶解在辛酸/癸酸的甘油單酯/甘油二酯(Capmul MCM)(349.5mg)和丁基化羥基甲苯(0.035mg)的混合物中的0.5mg度他雄胺。然而,軟膠囊的制造是緩慢且繁瑣的過程，因 此軟膠囊的制造是成本密集型且效率低的。
[0004]因此，需要一種可以降低制造成本同時保持軟凝膠劑型的生物利用度和穩定性的改進的硬膠囊制劑。

【發明內容】

[0005]根據一個實施方式，提供了一種充液硬膠囊藥物制劑。該充液硬膠囊制劑包括設置在硬膠囊殼中的非乳化的混合物,其中非乳化的混合物包括約0.1至約5￥〖％的至少一種活性藥物成分，約50至約95?1:%的中鏈甘油三酯,和約5至約25?1:%的中鏈甘油單酯/甘油二酯，其中該中鏈甘油三酯和中鏈甘油單酯/甘油二酯以按重量計約10:1至約5:1的比例存在。
[0006]根據另一個實施方式，提供了另一種充液硬膠囊藥物制劑。該充液硬膠囊藥物制劑包括設置在硬膠囊殼中的非乳化的混合物，其中該非乳化的混合物包括約0.1至約5wt%的至少一種活性藥物成分；約50至約95?1:%的長鏈甘油三酯；和約5至約25?1:%的中鏈甘油單酯/甘油二酯，其中該長鏈甘油三酯和中鏈甘油單酯/甘油二酯以按重量計約10:1至約5:1的比例存在。
[0007]根據下文詳細的描述，將更充分地理解由本發明的實施方式提供的這些和另外的特征。
【具體實施方式】
[0008]本發明的實施方式涉及在配置在膠囊中的非乳化的混合物中，含活性成分(例如，度他雄胺)的改進的充液硬膠囊制劑，例如，硬膠囊。如本文中所使用的，“充液硬膠囊制劑”是指膠囊制劑，其中該液體藥物被填充到固體膠囊殼中，其不需要干燥，然而“軟膠囊”包括需要顯著干燥的液體凝膠涂潰溶液。這就是說，當充液硬膠囊的膠囊殼不需要干燥時，可以施加液體包封溶液(banding solut1n)至硬膠囊,如本領域普通技術人員熟悉的，這可以需要某些水平的干燥，雖然很小。
[0009]不受理論的束縛，硬殼相對于軟殼可以提供一些期望的優點。例如，軟膠囊可以包括較高水含量，這可能對濕氣敏感產品是不希望的。此外，軟充液膠囊也可含有增塑劑(例如，甘油或山梨糖醇)，其可以遷移到膠囊中，并可能地與藥物制劑的其它成分反應/交聯。相反，在硬膠囊中使用的明膠基本上不含增塑劑。此外，硬殼膠囊往往更熱穩定。另外，軟膠囊的制備與充液和包封(banded)的兩片硬膠囊劑型相比需要更長時間。例如，軟膠囊需要在室溫下盤式干燥，這可導致3-7天的干燥時間，而硬膠囊不需要干燥過程。它們僅僅填充液體藥物成分，并用包封溶液密封。
[0010]在一個實施方式中，該非乳化的混合物包括至少一種活性藥物成分、中鏈甘油三酯、和中鏈甘油單酯/甘油二酯，其中，中鏈甘油三酯和中鏈甘油單酯/甘油二酯以按重量計約10:1至約5:1的比例存在。如下所述，中鏈甘油三酯和中鏈甘油單酯/甘油二酯的組合使活性成分(例如，度他雄胺)有效增溶，同時保持生物利用度。
[0011]如本文所用，“非乳化的混合物”是指不是膠狀和多相混合物的混合物，并且不包括可以產生多相混合物的乳化劑。具體地，該藥物制劑基本上不含親水-親脂平衡值(HLB)大于或等于8的物質。如本文所用，“基本上不含”是指小于0.5wt%、或小于0.lwt%、或為0%。在示例性實施方式中，非乳化的混合物是基本上均勻的混合物。
[0012]活性藥物成分
[0013]關于活性藥物成分，在此考慮了各種合適的活性藥物。在一個實施方式中，該活性成分包括度他雄胺。在另一個實施方式中，使用活性成分的組合，例如，度他雄胺和坦洛新(坦索羅辛，tamsulosin)。度他雄胺和坦洛新被共同配置在FDA批準的由葛蘭素史克生產
的藥物Jalynw中。在替代實施方式中，本發明的藥物制劑可以與在單獨藥物制劑或遞送載
體中遞送的其它治療劑一起用于聯合治療。在另一個實施方式中，本發明的藥物制劑可以在另一種藥物制劑服用之前或之后給藥。
[0014]盡管本實施例主要關注于在膠囊中的度他雄胺，但是在此考慮了各種其它藥物活性成分，例如，阿坎酸、醋丁洛爾、阿昔曲丁、阿普唑侖、阿法沙龍、氨氯地平、胺碘酮、阿莫西林、安潑那韋、阿那格雷、阿那曲唑、阿替洛爾、阿托伐醌、阿托伐他汀、阿伐麥布、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氨西林、氯地米松、倍他洛爾、比卡魯胺、比索洛爾、波生坦、布新洛爾、布地奈德、安非他酮、骨化三醇、卡維地洛、坎地沙坦西酯、卡馬西平、卡比多巴、塞來考昔、西替利嗪、鵝去氧膽酸、環索奈德、西洛他唑、桂利嗪、環丙沙星、西酞普蘭、克拉霉素、氯倍他索、氯硝西泮、氯吡格雷、氯氮二鉀、氯氮平、環孢菌素、脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮、甲磺酸德拉維拉丁、去氧孕烯、二氫麥角胺、甲基雄烯酮(美雄酮)、去羥肌苷、地來洛爾、雙B密達莫、多西他奇、多奈哌齊、氯雷他定、屈大麻酹、益康唑、efivarenz、enlopitant、恩他卡朋、依普利酮、依普羅沙坦、麥角胺、艾司洛爾、艾司唑侖、etop1lol、依托考昔、依維莫司、依折麥布、依西美坦、非諾貝特、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟奮乃靜、氟西汀、夫羅曲坦、更昔洛韋、加蘭他敏、格拉司瓊、灰黃霉素、氫可酮、茚地那韋(英地綱韋)、依貝沙坦、依拉地平、伊他司瓊、伊曲康唑、酮康唑、拉貝洛爾、拉米夫定、拉莫三嗪、蘭索拉唑、樂卡地平、來曲唑、左旋多巴、左氧氟沙星、氯雷他定、勞拉西泮、洛伐他汀、甲氟喹、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美洛昔康、美金剛、美他沙酮、哌甲酯、美托拉宗、米非司酮、米氮平、莫達非尼、嗎啡、莫米松、nadalol、奈法唑酮、奈非那韋、nevibulol、奈韋拉平、硝苯地平、奈非那韋、尼莫地平、尼索地平、炔諾酮、醋酸炔諾酮、諾氟沙星、去甲睪酮、奧氮平、奧美沙坦酯、恩丹西酮、oxacarbezapine、奧沙普秦、氧烯洛爾、帕羅西汀、匹莫林、青霉素、培高利特、非那吡啶、吡格列酮、吡美莫司、匹伐他汀、孕二醇、孕烷醇、孕烯醇酮、別孕烯醇酮、epiallopregnanolone、孕激素、普羅帕酮、普萘洛爾、喹硫平、雷洛昔芬、雷米普利、雷諾嗪、利福噴丁、利培酮、利托那韋、利凡斯的明、rofeconxib、羅匹尼羅、羅格列酮、瑞舒伐他汀、沙美特羅、沙奎那韋、舍曲林、西地那非、西羅莫司、索他洛爾、辛伐他汀、司帕沙星、安體舒通、賽科納瓦甲磺酸酯、司他夫定、磺胺甲基異噁唑、舒必利、舒馬曲坦、他克莫司、他達拉非、替加色羅、替米沙坦、tenovir、特比萘芬、特康唑、睪酮和睪酮酯、十一酸睪酮、甲基睪丸素、酞胺哌唳酮、噻加賓、替勃龍、替扎尼定、托卡朋、托吡酯、torcetrapib、群多普利、曲馬多、三唑侖、甲氧芐啶、伐地昔布、伐地那非、纈沙坦、戊柔比星、烏索脫氧膽酸、伏立康唑、扎魯司特、扎西他濱、zalepelon、札那米韋(zanamvir)、齊留通、齊拉西酮、齊多呋定和唑批坦。
[0015]在此考慮了各種量的藥物活性成分。在一個或多個實施方式中，包括約0.1至約5wt%的至少一種活性藥物成分，或約0.1至約lwt%的至少一種活性藥物成分(例如度他雄胺)。如果度他雄胺被用作活性藥物成分，該藥物制劑可以包括至多達Img的度他雄胺，或約0.5mg的度他雄胺。
[0016]中鏈甘油三酯
[0017]如本文所用，“中鏈甘油三酯”是指通過甘油與三個脂肪酸酯化形成的C6-C12酯鏈。有各種來源的中鏈甘油三酯，例如椰子油、棕櫚仁油等。分餾的椰子油是中鏈甘油三酯的最常用的來源。市售的中鏈甘油三酯的實例包括由Sasol Germany GMBH生產的MigIyoP
810、812 或 881,由 Abitec Corporat1n 生產的 Captex' 300、355、或 810D,由 Stepan
Company 生產的 Neobee?] M5,由 Croda Inc 生產的Crodamol? GTC/C,和由 Gattesfosse
Group生產的Labrafacu Lipophile WL1349。在一個示例性實施方式中，該中鏈甘油三酯可
以包括Captexw 355，它是辛酸(C8)和癸酸(Cltl)的甘油三酯。
[0018]不同量的中鏈甘油三酯可以包含在藥物制劑中。在一個或多個實施方式中，該藥物制劑可以包括約50至約95被％的中鏈甘油三酯，或約85至約95wt%的中鏈甘油三酯。此外，在示例性實施方式中，該藥物制劑可以包括約100至約300mg，或約200至300mg重量的中鏈甘油三酯，或約225至275mg重量的中鏈甘油三酯，或約250mg重量的中鏈甘油三酯。
[0019]中鏈甘油單酯/甘油二酯
[0020]類似于中鏈甘油三酯，“中鏈甘油單酯”和“中鏈甘油二酯”是通過甘油分別與一個脂肪酸或兩個脂肪酸的酯化形成的C6-C12酯鏈。市售的中鏈甘油單酯/甘油二酯的實例可以包括由Abitec生產的Capmul"':產品。也考慮了使用還包括中鏈甘油三酯的中鏈甘油單酯/甘油二酯化合物，例如，市售的由Sasol生產的Imwitorκ;組合物。
[0021]在示例性實施方式中，該中鏈甘油單酯/甘油二酯可以包括CapmuP MCM，其中包括辛酸(C8)/癸酸(Cltl)的中鏈甘油單酯/甘油二酯。盡管所有級別的CapmuP MCM產
品系列適用于本發明，例如，美國國家藥品集(NF)級別或Capmul MCM? ΕΡ，但是可以期望使用EP級，因為其包括3%甘油，而NF級包括7%甘油。
[0022]根據一個或多個實施方式，該藥物制劑可以包括約5至約25wt%的中鏈甘油單酯/甘油二酯，或約5至約15?1%的中鏈甘油單酯/甘油二酯。此外，在示例性實施方式中，該藥物制劑可包括約20至50mg重量的中鏈甘油單酯/甘油二酯，或約25至30mg重量的中鏈甘油單酯/甘油二酯，或約25mg重量的中鏈甘油單酯/甘油二酯。
[0023]不受理論的束縛，該中鏈甘油三酯和中鏈甘油單酯/甘油二酯的混合物對充液硬膠囊制劑內的活性成分的生物利用度非常重要。雖然軟膠囊可僅包括中鏈甘油單酯/甘油二酯，但是僅含有中鏈甘油單酯/甘油二酯的硬膠囊可能無法提供成品劑型必要的物理穩定性。然而，硬膠囊制劑內的中鏈甘油三酯和中鏈甘油單酯/甘油二酯的混合物可實現活性藥物成分所需的產品穩定性、溶解度和生物利用度。因此，根據本發明，在混合物加入到膠囊之前或之后，該中鏈甘油三酯與該中鏈甘油單酯/甘油二酯的混合物的重量比有利于在非乳化的混合物內活性藥物成分(例如，度他雄胺)的溶解度和穩定性。中鏈甘油三酯和中鏈甘油單酯/甘油二酯可以以按重量計約10:1至約5:1、或約10:1至約7:1的比例存在。
[0024]抗氧化劑 [0025]該藥物制劑可以進一步包括至少一種抗氧化劑。在本發明的口服組合物中使用的抗氧化劑可以選自丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚、α -生育酚抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯抗壞血酸鈉、維生素E、酒石酸等。在一個實施方式中，該抗氧化劑包括丁基化羥基甲苯(BHT)。在此考慮了各種量的藥物制劑。例如，該藥物制劑可以包括約0.1至約1被％的抗氧化劑，或按重量計約0.1至約0.2的抗氧化劑。
[0026]可選賦形劑
[0027]除上述組分外，本發明可包括本領域普通技術人員熟知的其它各種賦形劑。例如，在本發明的口服組合物中使用的賦形劑可以選自稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、調味劑、著色劑、穩定劑、助流劑、增塑劑、防腐劑和甜味劑。
[0028]稀釋劑可以包括液體稀釋劑，如任何長鏈甘油三酯(落花生油、杏仁油、花生油、棕櫚油、棕櫚仁油、黑茶籽油、米糠油、大豆油、芥花籽油、玉米油、椰子油、棉子油、蓖麻油、橄欖油、林恩油(Linnoil)(印楝(Neem))、芝麻油、月見草油、植物油、Lipexl08 (Abitec)、小麥胚芽油、魚油、菜籽油、葵花籽油和紅花油(saffola油)。在可替代實施方式中，設想可以使用其它稀釋劑，例如，選自以下各項的稀釋劑:鈣鋁硅酸鹽(Sipernatl06PQ)、碳酸鈣、憐酸氫 1丐(calcium phosphate dibasic)、憐酸三|丐(calcium phosphate tribasic)、硫酸鈣、微晶纖維素、微晶硅化纖維素、粉狀纖維素、dextrates、右旋糖、果糖、乳糖醇、無水乳糖、乳糖一水合物、乳糖二水合物、乳糖三水合物、甘露醇山梨糖醇、淀粉、預糊化淀粉、蔗糖、滑石、木糖醇、麥芽糖麥芽糊精、麥芽糖醇、二氧化硅、HPMC和它們的組合。[0029]方法實施例
[0030]以下方法描述了用于生產充液硬膠囊制劑的許多適合的方法中的一種。為了生產表1中所列的膠囊制劑，進行以下步驟。首先，將中鏈甘油三酯(Captex355)加入到配備有
垂直夾緊安裝混合器的夾套不銹鋼容器中(溫度設定為35°c )。第二，將Capmur MCM(EP類型I)在低溫下熔化，并添加到該Captexu 355中，輕輕混入至同一夾套不銹鋼容器中。第三，通過混合，將丁基化羥基甲苯(BHT)加入到溶液中。第四，將度他雄胺溶解在Capmul/Captex/BHT的溶液中，在相同容器中輕輕混合(可替代地，度他雄胺可以首先與Capmul?
MCM(EP類型I)結合，然后將其添加至Captex? 355和丁基化羥基甲苯(BHT)的溶液中)。
第五，然后用275.0mg的目標填充量，將得到的混合物機器封裝至膠囊膠囊殼中。第六，通過使用水性凝膠溶液包封從而密封該膠囊。所述包封可以含有著色劑。
[0031]表1
[0032]
【權利要求】
1.一種充液硬膠囊藥物制劑，包括配置在硬膠囊殼中的非乳化的混合物，其中，所述非乳化的混合物包括: 約0.1至約5wt%的至少一種活性藥物成分； 約50至約95wt%的中鏈甘油三酯；以及 約5至約25?1:%的中鏈甘油單酯/甘油二酯， 其中，所述中鏈甘油三酯和中鏈甘油單酯/甘油二酯以按重量計約10:1至約5:1的比例存在。
2.根據權利要求1所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述活性藥物成分包括度他雄胺。
3.根據權利要求1所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述至少一種活性藥物成分包括度他雄胺和坦洛新。
4.根據權利要求1所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述中鏈甘油單酯/甘油二酯包括辛酸/癸酸的甘油單酯/甘油二酯。
5.根據權利要求1所述的充液硬膠囊藥物制劑，進一步包括至少一種抗氧化劑。
6.根據權利要求5所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述抗氧化劑包括丁基化羥基甲苯(BHT)。
7.根據權利要求5所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述藥物制劑包括約0.1至約Iwt %的抗氧化劑。
8.根據權利要求1所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述藥物制劑基本上不含表面活性劑。
9.根據權利要求1所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述藥物制劑基本上不含有親水-親脂平衡值(HLB)大于或等于8的表面活性劑。
10.根據權利要求1所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述非乳化的混合物配置在膠囊殼的內部。
11.根據權利要求1所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述非乳化的混合物是基本上均勻的混合物。
12.根據權利要求1所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述中鏈甘油三酯和中鏈甘油單酯/甘油二酯以按重量計約10:1至約7:1的比例存在。
13.根據權利要求1所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述藥物制劑包括約0.1至約Iwt %的至少一種活性藥物成分。
14.根據權利要求1所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述藥物制劑包括約85至約95wt%的中鏈甘油三酯。
15.根據權利要求1所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述藥物制劑包括約5至約15界七％的中鏈甘油單酯/甘油二酯。
16.一種充液硬膠囊藥物制劑，包括配置在硬膠囊殼中的非乳化的混合物，其中，所述非乳化的混合物包括: 約0.1至約5wt%的至少一種活性藥物成分； 約50至約95wt%的長鏈甘油三酯；以及 約5至約25?1:%的中鏈甘油單酯/甘油二酯，其中，所述長鏈甘油三酯和中鏈甘油單酯/甘油二酯以按重量計約10:1至約5:1的比例存在。
17.根據權利要求16所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述活性藥物成分包括度他雄胺。
18.根據權利要求16所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述至少一種活性藥物成分包括度他雄胺和坦洛新。
19.根據權利要求16所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述中鏈甘油單酯/甘油二酯包括辛酸/癸酸的甘油單酯/甘油二酯。
20.根據權利要求16所述的充液硬膠囊藥物制劑，其中，所述長鏈甘油三酯包括玉米油。
【文檔編號】A61K9/107GK104039311SQ201280066263
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年9月28日 優先權日:2011年11月17日
【發明者】S·C·沙塔爾耶, G·A·雷德爾曼 申請人:邁蘭公司