苯乙烯基喹啉衍生物及其在治療阿爾茨海默病癥中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供了游離形式、鹽形式或溶劑化物形式的苯乙烯基喹啉衍生物，以及上述衍生物在治療、改善和/或預防阿爾茨海默病的藥物組合物的應用；通過體外活性測試實驗表明，本發明的苯乙烯基喹啉衍生物式I具有抑制Aβ聚集、Aβ自身聚集的解聚作用、抑制金屬誘導的Aβ聚集、金屬誘導的Aβ聚集的解聚作用以及抗氧化活性，抑制金屬誘導的Aβ聚集、金屬誘導的Aβ聚集的解聚作用可說明苯乙烯基喹啉衍生物式I作為金屬螯合劑的活性，因此本發明的苯乙烯基喹啉衍生物式I可用于制備抗阿爾茨海默病藥物。上述苯乙烯基喹啉衍生物結構如式I所示，其中式I中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如說明書所定義。
【專利說明】苯乙烯基喹啉衍生物及其在治療阿爾茨海默病癥中的應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，涉及新的苯乙烯基喹啉衍生物，也涉及所述衍生物在治療、改善和/或預防阿爾茨海默病癥中的應用。
【背景技術】
[0002]阿爾茨海默癥(Alzheimer’ s Disease, AD)又稱早老性癡呆,是一種神經退行性疾病(Goedert M.Science，2006，777-781)。主要表現為中樞神經系統的退化，神經元胞內出現纖維纏結和胞外出現老年斑的病理特征。在臨床上患者逐漸出現記憶力減退、認知功能障礙、行為異常和社交障礙等。通常病情呈進行性加重，直到完全喪失獨立生活能力。
[0003]AD的發病率隨著年齡增長快速上升。美國公布的統計學結果顯示，65歲以上發病率約為8%，75歲以上提高到19%，85歲以上則高達47% (Ferri C.P.2005，2112-2117)。目前，全世界約有2400多萬的老年人患有不同程度的老年癡呆，而且這個數字以每20年翻一倍的速度增長(Reitz C.Nature Reviews Neurology, 2011,137-152)。我國最新人口普查表明，60歲以上的老人有1.3億。隨著我國逐漸步入老齡化社會，到2050年，老齡人群將可能超過4億，占總人口的1/4，可能患有老年癡呆的人數將會十分龐大。
[0004]AD的發病周期長，治療難度大，已成為威脅人類晚年健康的一大隱患。統計數據表明，僅在美國，每年用于老年癡呆的防治費用就高達1720億美元(Maslow K.AlzheimersDement, 2010,158-194)。全球用于老年癡呆的預防和治療的費用日漸成為社會發展的沉重負擔。因此，對AD發病機制的深入探討，以及尋找新的治療手段和設計開發有效的藥物，已成為亟待解決的問題。
[0005]近來研究認為，β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Αβ)沉積形成的淀粉樣斑塊和異常磷酸化的tau蛋白構成的神經纖維病變是AD的發病重要原因。20世紀90年代Hardy等提出的“β 淀粉樣蛋白級聯假說”(Baskin D.S.Archives of Neurology, 1999,1121-1123),該假說內容主要包括:APP代謝的變異、Αβ的過量產生和積聚增加、Αβ的寡聚化并沉積，產生神經毒性、在金屬離子和活性氧(reactive oxygen species, R0S)的共同作用下導致神經元細胞的凋亡及癡呆。Αβ的生成是通過淀粉樣前體蛋白(amyloid precursorprotein, APP)的降解而產生的(Kawahara M.Current Alzheimer Research, 2004,87-95)。APP是一種跨膜蛋白，在體內各組織中廣泛存在，在腦組織中表達最高。APP的降解有兩種途徑，第一種為正常代謝途徑，主要由α-分泌酶參與，不產生Αβ沉積，該途徑對神經元損傷有保護作用。另一種是產生Αβ的途徑，主要由β和Y-分泌酶參與，切割形成A β4(ι和Αβ42。它們是淀粉樣斑塊的主要組成物質，其中Aβ42更容易沉積，神經毒性也較大(ZhouY.Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 5449-5466)。A β 沉積的同時，在金屬離子的參與下，產生自由基，損傷神經系統。上述結果及其他研究均表明，Aβ所引起的級聯反應在AD發病過程中占據著十分重要 的地位。因此，通過減少A β的生成和阻止A β的沉積等途徑來設計藥物已成為AD機制研究及藥物研發的熱點。
[0006]隨著人年齡增大，機體清除自由基的能力降低，體內積累的氧自由基顯著增加并引發氧化應激反應，可對機體功能造成嚴重損傷(Nunomura A., J.Neuropathol.Exp.Neurol.2006,631-641)。在 AD 患者腦內，也存在氧化應激損傷(Zawia N.H.,Free.Radic.Biol.Med.2009，1241-1249)。大量研究表明，自由基參與了老年斑形成、神經纖維纏結和神經元死亡等 AD 關鍵發病過程(Goldsbury C.，Aging.Cell.2008, 7, 771-775)。Perry, G 等(Perry, G.J.Biomed.Biotechnol., 2002,120-123)研究發現，A β 的神經毒性作用是通過氧化應激反應，由自由基介導產生的。離體細胞試驗結果表明Αβ能促進氧自由基的生成，從而破壞細胞膜的完整性，最終導致神經元的損傷。抗氧化劑由于可以直接清除體內自由基，消除氧化應激反應，保護神經細胞而成為防治AD病的潛在藥物之一(Tan D.X.ExpertOpin.Ther.Pat.2003,13,1513-1543)。
[0007]大量數據證明腦內的生物金屬離子如Cu2+，Fe2+，Zn2+可以促進氧化應激(ROS)的發生以及Αβ的聚集(Storr Τ.，J.Am.Chem.Soc.2007，7453-7463)，而且研究還發現，AD患者后期腦中都發現有這些金屬離子的過度富集，具有氧化還原作用的金屬離子，如鐵離子和銅離子不僅會導致ROS的產生，而且會將這種氧化作用的危害傳播擴散。研究表明，Αβ并不是自發地聚集，而是與腦中的過量金屬(如Cu2+，Fe2+，Zn2+)發生了一種年齡依賴性的作用，它使Αβ沉淀為富含金屬的斑塊。近十余年來，人們運用多種方法，諸如EPR，NMR,Raman光譜，CD譜，熒光光譜，電位滴定和聚集度測定等技術，對金屬離子，特別是Zn2+(BushA.1.,Science，1994，1464-1467)，Cu2+(Gaggelli E.,Chem Rev, 2006,1995-2044)和 Αβ 的相互作用進行了深入研究。體外實驗表明，金屬離子能促進Αβ聚集體和淀粉樣斑的形成(Morgan D.Μ.，2002，J.Am.Chem.Soc.，2002，2644-12645)。金屬螯合劑能使 AD 腦的淀粉樣斑塊組織溶解，同時減輕APP轉基因鼠的大腦A β沉淀負荷(Cherny R.A.,Neuron.,2001,665-676)。基于這些研究，未來合成具有金屬離子鰲合作用的化合物成為一種新的治療AD的策略。
[0008]由此可見，AD的各種發病機制并非單獨起作用，而是緊密聯系，相互影響，形成了一個復雜的發病機制網絡。此外，多種針對單一靶點的藥物如能直接與Aβ結合抑制老年斑形成的小分子化合物(Tramiprosate)和Y -分泌酶抑制劑TarenfIurbil在臨床研究中治療效果并不理想。分析其原因是忽視了 AD的發病機制是緊密聯系和相互影響的。研究發現，當某一靶點或活性通路被抑制后，機體往往會通過其他通路進行補償，從而抵消藥物的抑制作用。而近年來提出的多靶點藥物治療策略認為，如果藥物分子能夠同時作用于疾病網絡中的多個靶點，并產生協同效應，就可以達到最佳的治療效果。因此，針對老年癡呆發病過程中涉及的多個因素，設計合成多功能小分子化合物，可以同時作用于多個靶點，產生協同效應，達到最佳的治療效果的多靶點藥物分子，是當今藥物研究的重要趨勢之一。
[0009]在新奧爾良召開的2000年神經科學年會上，研究者提出氯碘羥喹(一種曾用于治療旅行者腹瀉的抗生素，CQ)可能可以用來治療阿爾茨海默病。其機理可能是它能結合散布在阿爾茨海默斑塊周圍的銅和鋅，從而溶解斑塊。實驗表明在所有供篩選的抗生素和消炎藥中，氯碘羥喹是能使阿爾茨海默病死者腦組織中阿爾茨海默斑塊溶解最有效的藥物(HelmuthL.，Science，2000，1273-1274)。將此藥用于患阿爾茨海默病的幼鼠模型后，發現與對照組相比所有實驗鼠腦組織阿爾茨海默斑塊形成減少了，不僅如此，用藥后那些在成年鼠中已形成的阿爾茨海默斑塊也被清除了。這證明氯碘羥喹在活體中不僅能抑制阿爾茨海默斑塊形成，而且能清除已形成的斑塊。這些研究結果很振奮人心，給治療阿爾茨海默病帶來了希望，CQ有望成為第一個阻斷金屬-A β作用的AD治療藥物，已進入二期雙盲臨床試驗階段(IbachB., Pharmacopsychiatry, 2005,178-179)。其他的此類化合物也正在積極研發之中，一種基于8-羥基喹啉結構的化合物PBT2已經通過一期臨床試驗(MastersC.L., J.Neurochem., 2006,1700—1725)。
[0010]基于此，我們開發出一類乙烯基喹啉衍生物，通過對下述一種或多種特性進行優化，使其具有更好的治療阿爾茨海默病癥的活性:
[0011]1.抑制A β聚集作用；
[0012]2.Αβ自身聚集的解聚作用；
[0013]3.抑制金屬誘導的Αβ聚集作用；
[0014]4.金屬誘導的Αβ聚集的解聚作用；
[0015]5.抗氧化活性；以及
[0016]6.通過血腦屏障能力。

【發明內容】

[0017]本發明的目的是提供一類具有抑制Αβ聚集、Αβ自身聚集的解聚作用、抑制金屬誘導的Αβ聚集、金屬誘導的Aβ聚集的解聚作用以及抗氧化活性的苯乙烯基喹啉衍生物；抑制金屬誘導的Αβ聚集、金屬誘導的Αβ聚集的解聚作用可說明苯乙烯基喹啉衍生物作為金屬螯合劑的活性；
[0018]本發明的另一目的是提供所述苯乙烯基喹啉衍生物在治療、改善和/或預防阿爾茨海默病癥中的應用；
[0019]本發明提供了游離形式、鹽形式或溶劑化物形式的下列式I所示的苯乙烯基喹啉衍生物:
[0020]
【權利要求】
1.游離形式、鹽形式或溶劑化物形式的下列式I所示的苯乙烯基喹啉衍生物:
2.根據權利要求1的化合物，其為選自下述的化合物: (E) -5- (4-氣苯乙烯基)-8-羥基喧琳， (E) -5-(4-羥基苯乙烯基)-8-羥基基喹啉， (E) -5- (3，5- 二羥基苯乙烯基)-8-羥基喹啉， (E) -5- (4- 二甲氨基苯乙烯基)-8-羥基喹啉， (E) -5- (4- 二乙胺基苯乙烯基)-8-羥基喹啉， (E) -5-(4-甲氧基苯乙烯基)-8-羥基喹啉， (E)-5-[4-(4-羥基)聯苯乙烯基]-8-羥基喹啉， (E) -2-氯-5-(4-氯甲基苯乙烯基)-8-羥基喹啉， (E) -2-甲基-5-(4-羥基苯乙烯基)-8-羥基喹啉， (E)-5-[4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯乙烯基]-8-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)喹啉，或 (E) -5- (4- 二甲氨基苯乙烯基)-8-甲氧基喹啉。
3.權利要求1所述的鹽形式式I化合物，其特征在于所示鹽形式為以下之一:鹽酸、氫溴酸、氫碘酸，硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、對氯苯乙酸、二苯基乙酸、1-羥基萘-2-甲酸、3-羥基萘-2-甲酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸或苯磺酸。
4.權利要求1所述的化合物在制備治療、改善和/或預防阿爾茨海默病藥物中的應用。
5.一種用于治療、改善和/或預防阿爾茨海默病的藥物組合物，其包含權利要求1所述化合物，選擇性地還包含藥學上可接受的輔助劑。
6.權利要求5所述的組合物，選擇性的還包含乙酰膽堿酯酶抑制劑、抗氧化劑、抗炎劑或神經保護劑。
7.權利要求5 所述的藥物，其特征是該藥物組合物為注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、懸浮劑或乳劑。
【文檔編號】A61P25/28GK103965105SQ201310033682
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年1月29日 優先權日:2013年1月29日
【發明者】黎興術, 毛斐, 黃玲 申請人:中山大學