一種具有dhodh抑制活性的含n、s雜環化合物及其制備和用途
【專利摘要】本發明涉及一種具有DHODH抑制活性的含N、S雜環化合物及其制備和用途。具體的，本發明公開了通式(I)化合物,或其光學異構體、順反異構體或藥學上可接受的鹽，及其制備方法。該化合物具有優異的二氫乳清酸脫氫酶抑制活性，從而用于治療或預防諸如自身免疫性疾病，類風濕性關節炎、紅斑狼瘡等炎癥性疾病，破壞性骨癥，惡性腎硬變病，血管類疾病，感染性疾病等疾病。
【專利說明】一種具有DHODH抑制活性的含N、S雜環化合物及其制備和用途
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥領域。具體地，本發明涉及一種具有DHODH抑制活性的含N、S雜環化合物及其制備和用途。
【背景技術】
[0002]二氫乳清酸脫氫酶(Dihydroorotate dehydrogenase, DH0DH)是一種含鐵的黃素依賴的線粒體酶，是核酸嘧啶合成中細胞內限速酶，催化從頭嘧啶生物合成途徑中的第四步反應。抑制DH0DH，可以阻斷新生嘧啶合成，致使DNA合成障礙，從而抑制活化淋巴細胞的增殖和B淋巴細胞中的T細胞依賴性自體抗體的形成。
[0003]1998年上市的來氟米特(leflunomide, LEF)是一種新型異惡唑類免疫調節劑，口服后經肝臟和腸壁的細胞質和微粒體迅速轉化為活性的代謝產物A771726(MI)，MI通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性從而阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響DNA和RNA的合成；此外MI可抑制酪氨酸激酶的活性和細胞的粘附，并能抑制抗體的產生和分泌。研究表明它對多種自身免疫性疾病、器官移植的急、慢性排斥反應及異種排斥反應均有很強的抑制作用。
[0004]特立氟胺(teriflunomide)是由賽諾菲-安萬特公司(Sanof1-Aventis)開發的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，它其實是類風濕性關節炎治療藥來氟米特(Ieflunomide)的一種活性代謝產物,可用于治療多發性硬化癥(MS)。
[0005]布喹那(Brequinar Sodium, BQR)是80年代中期很受重視的一種抗腫瘤藥物,對其200余種衍生物的研究中，NSC368390具有廣譜抗腫瘤活性和較好的水溶性，使BQR成為一期臨床應用的抗腫瘤藥。
[0006]現有的藥物經長期使用，會出現嚴重的耐藥性和很大的毒副作用。因此，尋找新型、高效、副作用小的DHODH抑制劑成為本領域的研究熱點。

【發明內容】

[0007]本發明的目的在于提供一類高效、低毒的具有DHODH抑制活性的化合物及其制備方法。
[0008]在本發明的第一方面中，提供了一種具有通式(I)所示結構的化合物，或所述化合物的光學異構體、順反異構體或農藥學上可接受的鹽:
[0009]
【權利要求】
1.一種具有通式(I)所示結構的化合物，或所述化合物的光學異構體、順反異構體或農藥學上可接受的鹽:
2.如權利要求1所述的化合物，或所述化合物的光學異構體、順反異構體或農藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自下組:
3.如權利要求1所述的化合物，或所述化合物的光學異構體、順反異構體或農藥學上可接受的鹽，其特征在于，Q為取代或未取代的Cu烷基、C2_6烯基、苯基、蔡基、硫服基、5兀或6元雜環或8元至12元雜芳二環環系，所述的取代基選自下組的一個或多個:鹵素、氰基、硝基、C1^4烷基、CV4鹵代烷基、C1^4烷氧基、氨基、CV4烷基胺基、C1^4烷基-羰基、C1^4烷氧基-羰基、C1^4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。
4.如權利要求1所述的化合物，或所述化合物的光學異構體、順反異構體或農藥學上可接受的鹽，其特征在于，L為H,或者取代或未取代的Cp6烷基、C2_6烯基、苯基、蔡基、硫服基、5元或6元雜環或8元至12元雜芳二環環系，所述的取代基選自下組的一個或多個:鹵素、氰基、硝基、C1^4烷基、C1^4鹵代烷基、C1^4烷氧基、氨基、C1^4烷基胺基、C1^4烷基-羰基、CV4烷氧基-羰基、C1^4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。
5.如權利要求1所述的化合物，或所述化合物的光學異構體、順反異構體或農藥學上可接受的鹽，其特征在于，X、R各自獨立地為氰基、硝基、三氟甲基、C(0)0R’、C(0)NR’ R 〃、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。
6.如權利要求1所述的化合物，或所述化合物的光學異構體、順反異構體或農藥學上可接受的鹽，其特征在于，R3為取代或未取代的苯基、萘基、5元或6元雜環或8元至12元雜芳二環環系，所述的取代基選自下組的一個或多個:鹵素、氰基、硝基、CV4烷基、Cy鹵代烷基、羥基、羥基Cu烷基、CV4烷氧基、氨基、CV4烷基胺基、Cy烷基-羰基或Cu烷氧基-羰基。
7.—種藥物組合物，其特征在于，含有(a)權利要求1-6中任一項所述的化合物，或所述化合物的光學異構體、順反異構體、水合物、溶劑合物、藥學上可接受的鹽或晶型；和(b)藥學上可接受的載體。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為注射劑、囊劑(如、硬和軟明膠膠囊)、片劑、包被的片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖衣片、溶液劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液劑、氣霧劑、栓劑、輸注劑、軟膏、乳膏或酊劑。
9.如權利要求7所述的藥物組合物的用途，其特征在于， (1)用作二氫乳清酸 脫氫酶抑制劑；和/或 (2)用作嘧啶生物合成酶的抑制劑；和/或 (3)用作預防或治療選自下組的疾病的藥物:風濕病、急性免疫紊亂、自身免疫性疾病、由惡性細胞增殖引起的疾病、炎性疾病、在人和動物中由原生動物感染引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺囊蟲引起的疾病、纖維變性、眼色素層炎、鼻炎、哮喘和關節病。
10.如權利要求1所述的化合物，或所述化合物的光學異構體、順反異構體、水合物、溶劑合物、藥學上可接受的鹽或晶型的用途，其特征在于， (1)用于制備二氫乳清酸脫氫酶抑制劑；和/或 (2)用于制備嘧啶生物合成酶的抑制劑；和/或 (3)用于制備預防或治療選自下組的疾病的藥物:風濕病、急性免疫紊亂、自身免疫性疾病、由惡性細胞增殖引起的疾病、炎性疾病、在人和動物中由原生動物感染引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺囊蟲引起的疾病、纖維變性、眼色素層炎、鼻炎、哮喘和關節病。
11.一種如權利要求1所述的通式(I)所示結構的化合物、其光學異構體、順反異構體或農藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括步驟:在惰性溶劑中，在堿存在下，首先將式A化合物與式B化合物反應，然后再與式C化合物(所述的式C化合物為ClC (Y)(CH2)nC(Z)Cl或BrC (Y) (CH2)nC(Z)Br)反應，從而形成式⑴化合物:
12.如權利要求11所述的制備方法，其特征在于， 所述方法包括步驟(a):在惰性溶劑中，在堿的存在下，首先將式A化合物與式B化合物反應，然后再與式Cl化合物進行反應，從而形成式(II)化合物:
【文檔編號】A61P17/06GK103965133SQ201310039793
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年1月31日 優先權日:2013年1月31日
【發明者】徐曉勇, 李春燕, 黃瑾, 李洪林, 李忠, 李婷芳 申請人:華東理工大學