專利名稱：氮雜金剛烷酯和氨基甲酸酯衍生物及其使用方法
技術領域：
本發明涉及氮雜金剛烷酯和氨基甲酸酯衍生物，包含所述化合物的組合物，以及使用所述化合物和組合物預防或治療疾病的方法。相關技術的描述屬于配體門控離子通道(LGIG)超家族的煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)廣泛分布在中樞神經系統(CNS)和周圍神經系統(PNS)各處，并且門控由乙酰膽堿(ACh)控制的陽離子的流動。nAChR可以分為肌肉關節(NMJ)的煙堿受體和神經元nAChR或神經元煙堿受體(NNR)。據理解，NNR在調節CNS功能以及很多神經遞質釋放中起重要作用，所述神經遞質包括但不限于乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA。結果，煙堿受體介導非常多的生理作用，并且已被針對性用于治療性治療與認知功能、學習和記憶、神經變性、疼痛、炎癥、精神病和感覺門控、情緒和感情等病癥有關的疾病。
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許多NNR亞型存在于CNS和周圍。每種亞型在調節整體生理功能方面具有不同的作用。通常，NNR是由亞單位蛋白的五聚體組裝構成的離子通道。迄今為止已經報道了 nAChR的16個亞單位，鑒定為α2_α10、β1_β4、Y、δ和ε。在這些亞單位當中，9個亞單位，α2_α7和β2_β4主要存在于哺乳動物腦中。還存在多個功能不同的nAChR復合物，例如5個α 7亞單位可以形成作為同聚功能五聚體的受體，或者不同亞單位的組合可以一起復合，就象在α4β2和α3β4受體中(參見例如，Vincler, M., McIntosh,J.Μ.，Targeting the α 9 a IOnicotinic acetylcholine receptor to treat severepain，Exp.0pin.Ther.Targets, 2007,11 (7):891-897 ；Paterson, D.和 Nordberg，A.，Neuronal nicotinic receptors in the human brain,Prog.Neurobiol.2000,61:75-111 ；Hogg, R.C.，Raggenbass, M.，Bertrand，D.，Nicotinic acetylcholine receptors:fromstructure to brainfunction，Rev.Physiol.，Biochem.Pharmacol.，2003，147:1-46 ；Gotti，C.，Clementi，F.,Neuronal nicotinic receptors:from structure to pathology,Prog.Neurobiol.,2004,74:363-396)。這些亞單位提供了多種同聚和雜聚組合，這是不同受體亞型的原因。NNR 一般涉及多種認知功能，例如學習、記憶、注意力，并因此涉及CNS障礙，即阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(ro)、注意力缺陷多動癥(ADHD)、唐氏綜合征、精神分裂癥、雙相性精神障礙、疼痛和煙草依賴(參見例如Keller，J.J.，Keller, A.B.，Bowers, B.J.，Wehner, J.M., Performance of alpha7nicotinic receptor null mutants is impairedin appetitive learning measured in a signaled nose poke task，Behav.BrainRes., 2005,162:143-52 ；Gundish, D.，Nicotinic acetylcholine receptor ligandsas potential therapeutics, Expert Opin.Ther.Patents,2005,15(9): 1221-1239 ；De Luca, V.，Likhodi，0.，Van Tol，H.H.，Kennedy, J.L，Wong, A.H.，Regulation ofalpha7_nicotinic receptor subunit and alpha7_like gene expression in theprefrontal cortex of patients with bipolar disorder and schizophrenia,ActaPsychiatr.Scand.，2006，114:211-5)。同聚α7受體與α4β 2受體一起是人腦中最豐富的煙堿受體之一，其主要在海馬、皮層、丘腦核、被蓋前區域和黑質(參見例如Broad, L.M., Sher, Ε., Astles, P.C.,Zwart, R.，O’ Neill, Μ.J.，Selective α 7nicotinic acetylcholine receptor ligandsfor the treatment of neuropsychiatric diseases，Drugs of the Future，2007，32 (2):161-170) oa7NNR在CNS內的神經元信號傳導中的作用也已經被積極地研究(參見例如Couturier，S.，Bertrand，D.，Matter，J.Μ.，Hernandez, M.C.，Bertrand，S.，Millar，N.，Valera, S.， Barkas, T.， Ballivet， M.， A neuronal nicotinic acetylcholine receptorsubunit(alpha7) is developmentalIy regulated and forms a homo-oligomeric channelblocked by alpha-BTX，Neuron，1990，5:847-56)。已經證實了 a 7NNR調節中間神經兀興奮性，調節興奮和抑制神經遞質的釋放，并且在細胞損害的體外實驗模型中導致神經保護效果(參見例如 Alkondon，M.,Albuquerque，Ε.X.，The nicotinic acetylcholine receptorsubtypes and their function in the hippocampus and cerebral cortex, Prog.BrainRes.，2004，145:109-20)。生物物理研究已經表明，由α 7亞單位組成的離子通道，當在異源表達系統中表達時，迅速激活和脫敏，并且此外，與其他NNR組合相比，表現出相對較高的鈣滲透性(參見例如 Dajas-Bailador， F.，Wonnacott，S.，Nicotinic acetylcholine receptors and theregulation of neuronal signaling，TrendsPharmacol.Sc1.，2004，25:317-24)。已經表明NNR配體涉及戒煙、體重控制和作為可能的鎮痛劑(參見例如Balbani，A.P.S.,Montovani,J.C.,Recent developments for smoking cessation and treatmentof nicotine dependence，Exp.0pin.Ther.Patents，2003，13 (7):287-297 ；Gurwitz,D.， The therapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for weightcontrol,Exp.0pin.1nvest.Drugs, 1999,8(6):747-760 ；Vincler,M.,Neuronal nicotinicreceptors as targets for novel analgesics，Exp.0pin.1nvest.Drugs，2005，14(10):1191-1198 ；Bunnelle,W.Η.,Decker,M.W.,Neuronal nicotinic acetylcholine receptorligands as potential analgesics, Exp.0pin.Ther.Patents,2003,13 (7):1003-1021;Decker，M.W.，Meyer, M.D.，Sullivan, J.P.，The therapeutic potential of nicotinicacetylcholine receptor agonists for pain control, Exp.0pin.1nvest.Drugs,2001，10 (10):1819-1830 ；Vincler, M.，McIntosh，J.M.，Targeting the α 9 a 10nicotinicacetylcholine receptor to treat severe pain,Exp.0pin.Ther.Targets，2007，11 (7):891-897)oa 7和a 40 2NNR在增強包括學習、記憶和注意力方面的認知功能上已經顯示有顯著作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53:633-640，2002)。例如，a7NNR 已經關聯到疾病和病癥，所述疾病和病癥涉及注意力缺陷障礙、ADHD.AD、輕度認知缺損、老年性癡呆、路易體相關性癡呆、唐氏綜合征相關性癡呆、AIDS癡呆、皮克病以及與精神分裂癥(CDS)有關的認知缺陷和其他系統活動。α4β 2受體亞型涉及注意力、認知、癲癇和疼痛控制(Paterson, D.和 Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain,Prog.Neurobiol.2000,61:75-111)。一些化合物，例如植物生物堿煙堿與nAChR的所有已知亞型相互作用，這是該化合物的深度生理作用的原因。已知，在施用時，煙堿提供增強的注意力和認知效能，減輕焦慮，提高感覺門控，以及止痛和神經保護作用。這樣的作用是通過煙堿在多種煙堿受體亞型上的非選擇性作用而介導的。然而，煙堿還產生了不利后果，例如在治療劑量產生的心血管和胃腸道問題，并且其成癮性質和急性毒性是眾所周知的。因此，需要鑒定亞型選擇性化合物，其引起煙堿的有益效果，同時消除或降低副作用。在NNR上的活性可通過施用亞型選擇性NNR配體來調節或調控。配體可以表現出拮抗劑、激動劑或部分激動劑性質，并且因此具有治療各種認知病癥的潛力。雖然在一定范圍的煙堿受體亞型，包括α 4β 2和a 7NNR上非選擇性地表現出活性的化合物是已知的，但是提供與其他亞型相比，與含有α 7的神經元NNR、α 4β 2NNR或者α 7和α 4 β 2NNR選擇性地相互作用的化合物是有益的。發明概述本發明涉及含有氮雜金剛烷的酯和氨基甲酸酯衍生物的化合物以及包含所述化合物的組合物，以及使用它們的方法。本發明的一個方面涉及式(1)化合物
權利要求
1.式⑴化合物
2.權利要求1的化合物，其中Y1是A，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
3.權利要求2的化合物，其中A是芳基、雜芳基或雜環，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
4.權利要求3的化合物，其中芳基或雜芳基被至少一個芳基、雜芳基或雜環取代，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
5.權利要求1的化合物，其中Y1是-N(Rx)A,或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
6.權利要求5的化合物，其中A是芳基或雜芳基，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
7.權利要求5的化合物，其中Rx是氫，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
8.權利要求5的化合物，其中A是雜環，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
9.權利要求5的化合物，其中A是芳基烷基，或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
10.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自: (4s)-(6-氯煙酰氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(6-氯煙酰氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(6-苯基煙酰氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s) -[6-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-[6-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(5-溴煙酰氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-溴煙酰氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-苯基煙酰氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s) -[5-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-[5-(吲哚-5-基)煙酰氧基]-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s) - (5-溴呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-溴呋喃-2-甲酰基氧基)-1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(4，5-二甲基呋喃-2-甲酰基氧基)-1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷；(4r)_ (4，5-二甲基呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)_ (噻吩-2-甲酰基氧基)-1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)_ (噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)_ (噻吩-3-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)_ (噻吩-3-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(5-氯噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-氯噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(5-甲基噻吩-2-甲酰基氧基)-1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-甲基噻吩-2-甲酰基氧基)-1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(5-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(3-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(3-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-甲酰基氧基)-1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-(2-噻 吩基)噻吩-2-甲酰基氧基)-1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； 2-(噻吩-2-基)噻唑-4-甲酸(4s)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； 2-(噻吩-2-基)噻唑-4-甲酸(4r)-l-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； (4s)-(2-萘甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)_ (苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)_ (苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13'7]癸烷； (4r)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰基氧基)_1_氮雜三環[3.3.1.13'7]癸烷； (4s)-(5-溴吲哚-3-甲酰基氧基)-1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(4-溴吲哚-3-甲酰基氧基)-1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(吲哚-6-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(苯并呋喃-5-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s) - (5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(2-羥基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(芐基氨基甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)_(芐基氨基甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； 5-(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)煙酸(4s)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； 5_(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)煙酸(4r)-l-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； . 2-溴噻唑-4-甲酸(4s)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸-4-基酯；. . 5-氟煙酸(4s)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸-4-基酯；. . 5-(1Η-吡咯-1-基)煙酸(4s)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； . 3，4'-聯吡啶-5-甲酸(4s)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； . 5- (4-氯苯基)煙酸(4s)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； . 5-(4-(三氟甲基)苯基)煙酸(4s)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； . 5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸(4r)-l-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸-4-基酯；以及 煙酸(4s)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； 或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
11.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自: (4s)-(2-萘甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)_ (苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1_氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(吲哚- 3-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(吲哚-6-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(苯并呋喃-5-甲酰基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13’7]癸烷； 或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥。
12.治療選自下列的病癥的方法:輕度認知缺損、年齡相關性記憶缺損(AAMI)、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關性癡呆、唐氏綜合征相關性癡呆、肌萎縮側索硬化、亨廷頓舞蹈病、戒煙、分裂情感障礙、雙相障礙和躁狂癥、創傷性腦損傷相關性CNS功能減退、急性疼痛、術后疼痛、慢性疼痛和炎性疼痛，所述方法包括向有此需要的個體施用權利要求1的化合物或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥的步驟。
13.治療選自下列的病癥的方法:注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動癥(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、唐氏綜合征、精神分裂癥以及精神分裂癥相關認知缺陷(CDS)，所述方法包括向有此需要的個體施用權利要求1的化合物或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥的步驟。
14.治療選自精神分裂癥和精神分裂癥相關認知缺陷(CDS)或其組合的病癥的方法，所述方法包括向有此需要的個體施用權利要求1的化合物或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥的步驟。
15.藥物組合物,所述藥物組合物包含治療有效量的權利要求1的化合物或者其可藥用鹽、酰胺、酯或前藥與一種或多種可藥用載體。
16.權利要求15的藥物組合物，其中所述組合物還包含一種或多種非典型抗精神病藥物。
全文摘要
本發明涉及是氮雜金剛烷酯和氨基甲酸酯衍生物的化合物，包含所述化合物的組合物，以及使用所述化合物和組合物的方法。
文檔編號A61P25/14GK103145711SQ201310042608
公開日2013年6月12日 申請日期2008年3月20日 優先權日2007年3月23日
發明者M.R.施林普夫, D.L.涅爾謝相, K.B.西皮, 紀建國, 李濤, 石磊 申請人:雅培制藥有限公司