原人參二醇衍生物、原人參三醇衍生物在制藥中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種原人參二醇衍生物及原人參三醇衍生物在制備治療或預防神經退行性疾病藥物中的應用。經藥理實驗結果顯示，上述衍生物在PC12細胞，N2a細胞的H2O2損傷模型上相比于20（S）-原人參二醇，20(S)-原人參三醇表現出更強的抗氧化保護效果。在兩種血管性癡呆模型：反復夾閉大鼠雙側頸總動脈配合硝普鈉降壓法復制擬血管性癡呆模型和雙側海馬注射Aβ1-42復制老年性癡呆動物模型可改善大鼠空間探索和定向能力。
【專利說明】原人參二醇衍生物、原人參三醇衍生物在制藥中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種人參二醇類化合物，具體地說，涉及一種20 (S)-原人參二醇衍生物及20 (S)-原人參三醇衍生物在制藥中的新用途。屬于醫藥領域。
【背景技術】
[0002]神經退行性疾病(Degenerativediseases of the central nervous system,ND)是一組以原發性神經元變性為基礎的慢性進行性神經系統疾病。該類疾病主要包括阿爾茨海默氏病(Alzheimer’ s disease, AD)(俗稱老年性癡呆)、帕金森病(Parkinson’ sdisease, H))、Huntington舞蹈病(Huntington disease)、不同類型脊髓小腦共濟失調(spinal cerebellar ataxias)、肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)及脊髓肌萎縮癥(spinal muscular atrophy)等。
[0003]研究發現，ND是由多種不同原因導致的，包括神經元或神經膠質細胞不能提供充分的營養、軸突傳遞功能受損、谷氨酸受體活性過高、活性氧水平過高、代謝通路受損、線粒體能量產生減少、折疊錯誤的蛋白質形成增加或降解不充分、炎癥過程、病毒感染、細胞核或線粒體DNA突變以及RNA或蛋白質的加工過程不正確所致的特殊蛋白質或脂質部分功能的損失或增加等因素。雖然誘發這些疾病的病因和病變部位不盡相同，但它們都有一個共同的特征，即都存在神經細胞的嚴重損傷并導致加速死亡的特點。
[0004]目前對神經退行性疾病的機理及治療已進行了大量的研究，但至今尚無有效成熟的方法和藥物來 防治這種疾病，開發具有神經元保護功能的藥物對神經退行性疾病的治療具有重大的意義。
[0005]20 (S)-原人參二醇是二醇組人參皂苷的重要苷元之一，ZL200610027507.1公開了 20 (S)-原人參二醇在抗抑郁方面的用途。ZL200510016774.4公開了達瑪-20S-24 (S)-環氧-3 β，12 β，25-三醇的合成方法及其在制備治療冠心病、心肌缺血、缺血性休克、心律不齊和再灌損傷的藥物中的用途，但是未公開其在制備治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途。

【發明內容】

[0006]本發明的目的是提供一種20 (S)-原人參二醇衍生物以及20 (S)-原人參三醇衍生物在制備治療或預防神經退行性疾病藥物中的應用。
[0007]本發明人對20(S)_原人參二醇衍生物以及20(S)_原人參三醇衍生物進行了深入的研究，結果發現，達瑪-20S-24(R)_環氧-3β，12β，25-三醇(dammara-20S_24 (R)-epoxy-3 β , 12 β , 25-triol )> 達瑪-20S-24 (S)-環氧-3 β，12 β，25-三醇(dammara-2OS-24 (S) -epoxy-3 β，12 β，25-triol )、達瑪-20S-24 (S)-環氧-3 β，6 β，12 β，25-四If (dammara-20S-24(S)-epoxy-3 β , 6 β , 12 β , 25-tetrol)> 以及達瑪-20S-24(R)-環氧-3 β，6 β，12 β，25-四醇(dammara-20S-24 (R) -epoxy-3 β , 6 β , 12 β , 25-tetrol)在制備作為治療或預防神經退行性疾病藥物方面極其有用。[0008]本發明提供用于治療或預防神經退行性疾病的達瑪-20S-24(R)_環氧-3 β，12 β , 25- 二醇、達瑪 _20S~24 (S)-環氧 _3 β , 12 β , 25- 二醇、達瑪 _20S~24 (S)-環氧-3 β，6 β，12 β , 25-四醇、或達瑪 _20S~24 (R)-環氧-3 β , 6 β , 12 β , 25-四醇。
[0009]本發明提供達瑪-20S-24 (R)-環氧-3 β，12 β，25-三醇、達瑪-20S-24⑶-環氧-3 β，12 β，25~ 二醇、達瑪-20S-24 ⑶ _ 環._3β，6β，12β, 25-四醇、或達瑪-20S-24(R)_環氧-3 β，6 β，12 β，25-四醇在治療或預防神經退行性疾病中的新用途。
[0010]本發明提供用于治療或預防神經退行性疾病的包含達瑪-20S-24(R)-環氧-3 β，12 β , 25- 二醇、達瑪 _20S~24 (S)-環氧 _3 β , 12 β , 25- 二醇、達瑪 _20S~24 (S)-環氧-3β，6β，12β，25-四醇、或達瑪-20S-24(R)_環氧-3 β，6 β，12 β，25-四醇的藥物組合物。
[0011]本發明提供包含達瑪-20S-24 (R)-環氧_3 β，12 β，25-三醇、達瑪-20S-24(S)_ 環氧-3β , 123，25-三醇、達瑪-205-24(5)-環氧-30，63，12 β , 25-四醇、或達瑪-20S-24(R)_環氧-3 β，6 β，12 β，25-四醇的藥物組合物在治療或預防神經退行性疾病中的用途。
[0012]其中，
[0013]
【權利要求】
1.具有式(I)、(II)結構的原人參二醇衍生物在制備治療或預防神經退行性疾病藥物中的應用，
2.具有式(III)、(IV)結構的原人參三醇衍生物在制備治療或預防神經退行性疾病藥物中的應用，
3.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述神經退行性疾病包括帕金森病、老年性癡呆或腦血管性癡呆疾病。
4.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述原人參二醇衍生物或原人參三醇衍生物與藥學上可接受的載體制成口服制劑或胃腸外制劑。
5.根據權利要求4所述的應用，其特征在于，所述口服制劑為膠囊、片劑、丸劑、顆粒劑、乳劑或混懸劑。
6.根據權利要求4所述的應用，其特征在于，所述胃腸外制劑為注射劑。
【文檔編號】A61P25/16GK103961358SQ201310044215
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年1月31日 優先權日:2013年1月31日
【發明者】王記華, 盧壽福, 楊子榮 申請人:上海中藥創新研究中心