專利名稱：一種諾卡沙星凍干粉針劑的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種諾卡沙星凍干粉針劑的制備方法。
背景技術：
諾卡沙星是一類從土壤中分離得到的，具有新穎的結構和顯著的抗菌活性的新型抗耐藥菌藥物，它是硫肽類抗生素中最具有臨床應用前景的一員(參見J. Antibiot. 2003,26 :232 242)。作為最新發現的硫肽類抗生素，諾卡沙星在低于μ g/ml的水平便對絕大多數革蘭氏陽性菌特別是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬古霉素的腸球菌(VRE)以及具有耐藥性的結核桿菌有著超強的殺菌活性(參見J. Antibiot. 2003，56 :226 231)，并且有報道指出諾卡沙星由于其具有獨特的二甲氨基糖環殘基，從而對金黃色葡萄球菌感染的小鼠模型也呈現出了顯著的治愈效果(參見Antimi·crob Agents Chemother, 2004,48 (10) :3697 3701)。作為硫肽類抗生素的共同特征，諾卡沙星與其他同類抗生素一樣具有特殊的強疏水性多環結構，導致其極差的水溶性。文獻表明，諾卡沙星易溶于二甲基亞砜、氯仿-甲醇混合物，難溶于氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇，幾乎不溶于水。為了改善諾卡沙星的水溶性，進行了大量針對其脫氫丙氨酸側鏈、吲哚和吡啶環上羥基的一系列化學與生物修飾改造研究，但都因制備復雜和導致安全性問題等因素而沒有成功(參見J Org Chem, 2002,67(24) :8699 8702 J Nat Prod, 2005,68(4) :550 553 ；Bioorg Med Chem Lett, 2004,14(14) 3743 3746)。水難溶性藥物的增溶是藥劑學研究的重要課題之一。在處方前研究和處方篩選中，溶解度是必須的考察項目，注射劑的開發更是與藥物溶解度的大小密切相關。目前，常用的增溶方法有調節PH值，應用增溶劑、潛溶劑、助溶劑，包合，乳化或微乳化，制備固體分散體、膠束、脂質體、固體脂質納米粒等。這些方法各有其特點和適用范圍。一般來說，在達到相同的增溶目的的前提下，添加劑用量越少、工藝越簡單為佳。中國專利CN 201010548129. 8 (含乳化劑的諾卡沙星抗生素藥物組合物)公開了一種含諾卡沙星抗生素的藥物組合物，包括諾卡沙星和藥物載體，還包括水溶性乳化劑和脂溶性乳化劑，所述藥物載體由水相和油相組成。所提供的藥物組合物可以明顯提高諾卡沙星的溶解度。但是，這類含乳化劑的注射用乳劑、微球、膠束等制劑，生產工藝較復雜，產品的穩定性一般較差，在臨床使用上的安全性一般也不如普通注射劑。中國專利CN 201010548142. 3 (含脂質材料的諾卡沙星抗生素的藥物組合物)公開了一種含諾卡沙星抗生素的藥物組合物，包括主藥諾卡沙星和脂質材料，并制備含有諾卡沙星的脂質體、類脂囊泡制劑或固體脂質納米粒劑型，提高了諾卡沙星的溶解度。但這一專利公開的組合物制備的制劑，生產工藝較復雜，工業化生產的難度較大，產品的穩定性一般也較凍干粉針等注射劑差。中國專利CN 201010548134. 9 (含諾卡沙星抗生素的藥物組合物本發明屬于藥物組合物)公開了一種含諾卡沙星抗生素的藥物組合物，包括諾卡沙星、藥物載體和親水性物質。所提供的藥物組合物可以明顯提高諾卡沙星的溶解度。但是，此專利公開的諾卡沙星溶液的制備方法，采用渦旋振蕩和超聲使藥物溶解，該方法僅適用于實驗室研究，缺乏工業化生產應用的可行性。而且本發明并不能解決諾卡沙星在溶液中不穩定的問題。諾卡沙星作為一種硫肽類化合物，對濕熱等條件均較敏感，易發生降解。對這類藥物，可采用冷凍干燥的方法制備制劑。冷凍干燥相較于其他制劑方法具有如下優點
I)藥液在凍干前分裝，分裝方便、準確、可實現連續化；2)處理條件溫和，在低溫低壓下干燥，有利于熱敏物質保持活性，可避免高溫高壓下的分解變性，以實現蛋白質不會變性；3)含水量低，凍干產品含水量一般在1°/Γ3%，同時在真空，甚至可在通Ν2保護情況下干燥和保存，產品不易被氧化，有利于長途運輸和長期保存；4)產品外觀優良，為多孔疏松結構且顏色基本不變，復水性好，凍干藥品能迅速吸水還原成凍干前狀態；5)凍干設備封閉操作，安裝環境潔凈度高，減少雜菌和微粒的污染，干燥中和封裝后的缺氧可起到滅菌和抑制某些細菌活力的作用。鑒于現有文獻公開的諾卡沙星制劑方案均為處方工藝較復雜的制劑，而研究表明諾卡沙星的穩定性較差。對于難溶的諾卡沙星而言，在提高溶解度的前提下，如何使制劑處方中的添加劑使用量越少、制劑工藝越簡單、制劑產品越穩定，是目前一個很有必要的研究方向。

發明內容
本發明的目的在于提供一種諾卡沙星凍干粉針劑的制備方法，用簡單的工藝，獲得穩定性和復溶性良好的諾卡沙星制劑。本發明具體技術方案如下
一種諾卡沙星凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟` (O配制含有諾卡沙星、親水性載體、PH調節劑、賦形劑和注射用水的藥液，除菌過濾、灌裝；
(2)將諾卡沙星藥液進行冷凍干燥。上述諾卡沙星凍干粉針制備方法，按重量體積比計，步驟(I)所述諾卡沙星在藥液中的含量為O. 005°/Γ2%，所述親水性載體在藥液中的含量為2. 59Tl5%。上述諾卡沙星凍干粉針制備方法，步驟(I)所述親水性載體選自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯或環糊精中的一種或幾種，優選泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80或羥丙基-β -環糊精中的一種或幾種。上述的諾卡沙星凍干粉針制備方法，步驟(I)所述pH調節劑和賦形劑為本領域技術人員熟知的種類和用量，所述PH調節劑優選鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一種或幾種，更優選磷酸、醋酸或檸檬酸中的一種或幾種，其用量為調節溶液pH2. 0-9.0，所述賦形劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、白蛋白、羥乙基淀粉、甘氨酸中的一種或幾種，優選為右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖和甘氨酸中的一種或幾種，更優選為右旋糖酐或甘露醇或兩者的混合物，優選賦形劑占藥液的重量體積百分比為5% 50%，更優選5-30%。上述諾卡沙星凍干粉針制備方法，步驟(I)藥液中還可以加入其它凍干劑常規使用的輔料，所述輔料包括緩沖劑和/或抗氧劑，所述緩沖劑選自檸檬酸鹽，乳酸鹽，醋酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽中的一種或幾種，更優選醋酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽中的一種或幾種；所述抗氧劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C中的一種或幾種，緩沖劑或抗氧劑的用量為本領域常規使用量，緩沖劑用量優選O. 04-1%，抗氧化劑用量優選
O.025-0. 05%。本發明所述的諾卡沙星凍干粉針制備方法，步驟(I)所述藥液pH為2. O至9. 0，優選2. O至8. O，更優選3. 0-6. O。本發明所述的諾卡沙星凍干粉針劑的制備方法，可采用常規凍干工藝制得，優選如下步驟
Ca)預凍將待諾卡沙星藥液溫度降至_40±2°C，然后保溫2 4小時，得到預凍制品；
(b)升華干燥開啟真空泵，控制凍干箱內真空度彡20Pa，將擱板溫度升至-20±2°C，保持61小時；然后將擱板溫度升至0±2°C，保溫2 4小時；
(c)二次干燥保持擱板溫度為0±2°C，將凍干箱內真空度降至< 5Pa，維持2 4小時后，將升華干燥制品溫度升至25±2°C，同時將凍干箱內真空度降至< 3Pa，保溫8 12小時，制得諾卡沙星凍干粉針劑。本發明所述的諾卡沙星凍干粉針劑的制備方法，優選藥液配制方法包括如下步驟
(a)以處方量最終藥液體積計，按重量體積比，將O.0059Γ2%諾卡沙星溶解于2. 5°/Γ 5%親水性載體或親水性載體的飽和水溶液中；
(b)將pH調節劑和賦形劑或者p H調節劑、賦形劑和其它輔料溶解于80%最終藥液體積量的注射用水中；
(c)將以上兩種溶液混合均勻，調節溶液pH；
(d)補充注射用水至處方量，混合均勻。本發明所述諾卡沙星選自諾卡沙星1、諾卡沙星II或諾卡沙星III。本發明所述諾卡沙星凍干粉針劑規格為O.1mg lOOmg。研究表明，諾卡沙星在光照條件下，易發生降解。故以上所述西林瓶選自棕色西林瓶。提高難溶性藥物溶解度，使用增溶劑、潛溶劑等親水性載體是較常用的方法。研究表明，這些親水性載體往往需要較大的用量，才能達到預期的效果。然而，其在制劑中的用量越大，用于靜脈注射時，發生溶血等風險的幾率也越大。對于本領域技術人員而言，在進行液體制劑生產時，配制藥物溶液的常規方法有如下幾種(I)先將輔料溶解于溶劑，再加入藥物溶解(2)先將藥物溶解于溶劑，再加入輔料。(3)將藥物和輔料一起溶解于溶劑中。在對諾卡沙星藥液配制方法的研究中意外發現，將諾卡沙星先溶解于親水性載體的水溶液中，再與含有其它輔料的溶液混合，得到諾卡沙星藥物溶液在PH2. O至9. O范圍內，溶液始終保持澄明、不析出。采用此方法配制藥液，相較于先將輔料溶解于溶劑，再加入藥物溶解或者將藥物和輔料一起溶解于溶劑中的方法，能夠使諾卡沙星較快溶解，且親水性載體材料的用量遠低于上述兩種配制方法。將配制的藥液分裝后，冷凍干燥制得的凍干粉針劑，穩定性遠遠優于現有劑型，并且復溶性良好。
與現有技術相比，本發明有如下優點
1、本發明制備的凍干粉針劑，在提高了諾卡沙星的溶解度的前提下，盡量減少了增溶齊U、潛溶劑等親水性載體的用量；
2、本發明制備方法處方工藝簡單，適于工業化生產；
3、本發明采用藥液配制工藝和凍干工藝曲線，獲得的產品穩定性和復溶性良好。


圖1為不同配制藥液方法親水性載體用量
具體實施例方式下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不是用于限制本發明的應用范圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之后，本領域技術人員可以對本發明做各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。本發明實施例中凍干步驟采用如下凍干曲線
(O預凍將待凍溶液溫度降至_40±2°C，然后保溫2 4小時，得到預凍制品；
(2)升華干燥開啟真空泵，控制凍干箱內真空度彡20Pa，將擱板溫度升至-20±2°C，保持61小時；然后將擱板溫度升至0±2°C，保溫2 4小時。(3)二次干燥保持擱板溫度為0±2°C，將凍干箱內真空度降至<5Pa，維持2 4小時后，將升華干燥制品溫度升至25±2°C，同時將凍干箱內真空度降至<3Pa，保溫8 12小時。

實施例1
(1)稱取5.Og諾卡沙星I和IOOg聚乙二醇400，攪拌使溶解；
(2)稱取5.Og檸檬酸，50g右旋糖酐40，加入800mL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶
解后，冷卻至室溫。(3)將以上兩種溶液混合,用O. 5N的朽1檬酸或氫氧化鈉溶液調節pH至5. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過O.22 μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例2
(1)稱取O.250g諾卡沙星I和25g聚乙二醇400，攪拌使溶解；
(2)稱取5.Og乙酸，150g甘露醇，加入800mL注射用水，攪拌溶解；
(3)將以上兩種溶液混合，用O.5N的氫氧化鈉溶液調節pH至8. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過0.22μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例3
(1)稱取O.50g諾卡沙星I和40g聚乙二醇400，攪拌使溶解；
(2)稱取6.Og酒石酸，200g葡萄糖，加入800mL注射用水，攪拌溶解；(3)將以上兩種溶液混合，用O.5N的氫氧化鈉溶液調節pH至7. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過0.22μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例4
(1)稱取2.50g諾卡沙星I和125 g聚乙二醇200，攪拌使溶解；
(2)稱取5.Og檸檬酸，250g右旋糖酐40，加入800mL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶解后，冷卻至室溫；
(3)將以上兩種溶液混合，用O.5N的氫氧化鈉溶液調節pH至6. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過O. 22 μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例5
(1)稱取7.5g諾卡沙星I，50g聚乙二醇400和15g聚山梨酯80，攪拌使溶解；
(2)稱取2.5g磷酸，150g甘氨酸，加入800mL注射用水，攪拌溶解；
(3)將以上兩種溶液混合，用O.5N的磷酸或氫氧化鈉溶液調節pH至5. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過0.22μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例6
(1)稱取IOg諾卡沙星I，25g聚乙二醇400和25g聚山梨酯80，攪拌使溶解；
(2)稱取5.Og檸檬酸，150g右旋糖酐40，加入800mL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶解，冷卻至室溫；
(3)將以上兩種溶液混合，用O.5N的檸檬酸溶液調節pH至3. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過O.22 μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例7
(1)稱取15g諾卡沙星I，15g聚山梨酯80和含15g泊洛沙姆188的飽和水溶液，攪拌使溶解；
(2)稱取5.Og檸檬酸，300g右旋糖酐40，加入800mL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶解后，冷卻至室溫；
(3)將以上兩種溶液混合，用O.5N的檸檬酸溶液調節pH至3. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過O.22 μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例8
(1)稱取O.05g諾卡沙星I和含有25g泊洛沙姆188的飽和水溶液，攪拌使溶解；
(2)稱取5.Og檸檬酸，150g右旋糖酐40，加入800mL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶解后，冷卻至室溫；
(3)將以上兩種溶液混合，用O.5N的檸檬酸溶液調節pH至4. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過O.22 μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例9
(1)稱取20g諾卡沙星I和含有50g羥丙基-β-環糊精的飽和水溶液，攪拌使溶解；
(2)稱取5.Og檸檬酸，500g甘露醇，加入800mL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶解后，冷卻至室溫；
(3)將以上兩種溶液混合，用O.5N的檸檬酸溶液調節pH至4. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液·過O.22 μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例10
(1)稱取IOg諾卡沙星I，50g聚山梨酯20和含有25g泊洛沙姆407的飽和水溶液，攪拌使溶解；
(2)稱取5.Og檸檬酸，150g右旋糖酐40，加入800mL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶解后，冷卻至室溫；
(3)將以上兩種溶液混合，用O.5N的檸檬酸溶液調節pH至4. 5 ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過O.22 μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例11
(1)稱取5g諾卡沙星I，15g聚山梨酯40和15g聚山梨酯60g，攪拌使溶解；
(2)稱取2.Og鹽酸，150g右旋糖酐20，加入800mL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶解后，冷卻至室溫；
(3)將以上兩種溶液混合，用1.ON的鹽酸溶液調節pH至2. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過O.22 μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例12
(1)稱取5g諾卡沙星I，15g聚山梨酯40和15g聚山梨酯60g，攪拌使溶解；
(2)稱取5.Og乳酸，150g山梨醇，加入800mL注射用水，攪拌溶解；
(3)將以上兩種溶液混合，用O.5N的乳酸溶液調節pH至6. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過0.22μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例13
(I)稱取20g諾卡沙星1、100g聚山梨酯80和含有50g泊洛沙姆188的飽和水溶液，攪拌使溶解；
(2)稱取5.Og檸檬酸，150g右旋糖酐40，加入800mL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶解，冷卻至室溫；
(3)將以上兩種溶液混合，用O.5N的檸檬酸溶液調節pH至4. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過O.22 μ m微孔濾膜，分裝于20mL棕色西林瓶，每瓶5mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例14
(1)稱取1.5g諾卡沙星1、50g聚乙二醇400和50g聚山梨酯80g，攪拌使溶解；
(2)稱取5.Og檸檬酸，150g右旋糖酐20，加入800mL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶解，冷卻至室溫；
(3)將以上兩種溶液混合，用O.5N的氫氧化鈉溶液調節pH至9. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過O.22 μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例15
(1)稱取5.Og諾卡沙星I和150g聚乙二醇600，攪拌使溶解；
(2)稱取5.Og檸檬酸，75g右旋糖酐40，275g甘露醇，加入800mL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶解后，冷卻至室溫。(3)將以上兩種溶液混合,用O. 5N的朽1檬酸或氫氧化鈉溶液調節pH至4. 5 ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過O.22 μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例16
(1)稱取5.Og諾卡沙星I和IOOg聚乙二醇400，攪拌使溶解；
(2)稱取5.6g檸檬酸，0.4g檸檬酸鈉，150g右旋糖酐40，250g甘露醇，加入800mL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶解后，冷卻至室溫。(3)將以上兩種溶液混合，用O. 5N的檸檬酸或檸檬酸鈉溶液調節pH至5. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過0.22μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例17
(1)稱取5.Og諾卡沙星I和IOOg聚乙二醇400，攪拌使溶解；
(2)稱取5.6g朽1檬酸,IOg磷酸氫二鈉,50g海藻糖，IOOg甘露醇,加入800mL注射用水，攪拌溶解。(3)將以上兩種溶液混合,用O. 5N的朽1檬酸或氫氧化鈉溶液調節pH至5. O ;
(4)加注射用水至1OOOmL;
(5)將以上溶液過O.22 μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。
實施例18
(1)稱取0.25g諾卡沙星1、50g聚乙二醇400和25g聚山梨酯80，攪拌使溶解；
(2)稱取5.6g檸檬酸，5. Og乳酸鈉，50g海藻糖，IOOg甘露醇，O. 25g焦亞硫酸鈉加入800mL注射用水，攪拌溶解。(3)將以上兩種溶液混合，用O. 5N的檸檬酸或氫氧化鈉溶液調節pH至4. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過O.22 μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例19
(1)稱取0.25g諾卡沙星1、50g聚乙二醇400和25g聚山梨酯80，攪拌使溶解；
(2)稱取5.6g檸檬酸，8. Og醋酸鈉，50g海藻糖，IOOg甘露醇，O. 25g亞硫酸氫鈉、O. 25g維生素C加入800mL注射用水，攪拌溶解。(3)將以上兩種溶液混合,用O. 5N的朽1檬酸或氫氧化鈉溶液調節pH至5. O ;
(4)加注射用水至IOOOmL;
(5)將以上溶液過O.22 μ m微孔濾膜，分裝于IOmL棕色西林瓶，每瓶2mL。冷凍干燥，得諾卡沙星I凍干粉針。實施例20不同配制藥液方法親水性載體用量的比較 實驗例1:本發明方法配制藥液`
(1)稱取5.Og諾卡沙星I和一定量親水性載體或其飽和水溶液，攪拌至溶液澄明；
(2)稱取5g檸檬酸，150g右旋糖酐，加入SOOmL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶解，冷
卻至室溫；
(3)將以上兩種溶液混合，加水至IOOOmL；
實驗例2 :常規方法配制藥液
稱取與實驗例I相當量的親水性載體，5g檸檬酸，150g右旋糖酐，加入800mL注射用水，于80°C水浴下攪拌溶解，冷卻至室溫，加入5. OOg諾卡沙星I，攪拌60分鐘，如有肉眼可見未溶解的藥物，則邊攪拌邊緩慢加入額外量的親水性載體或其飽和溶液，直至溶液澄明，最后體積如不足IOOOmL,加水至1000mL。實驗例3 :常規方法配制藥液
稱取與實驗例I相當量的親水性載體，5g檸檬酸，150g右旋糖酐和5. OOg諾卡沙星I，加入SOOmL注射用水，攪拌60分鐘，如有肉眼可見未溶解的藥物，則邊攪拌邊緩慢加入額外量的親水性載體或其飽和溶液，直至溶液澄明，最后體積如不足IOOOmL,加水至1000mL。按實驗例1、2、3分別配制諾卡沙星溶液，結果如表I和圖1所示，圖1為不同配制藥液方法親水性載體用量。結果表明按本發明的方法(實驗例I)配制諾卡沙星溶液，增溶劑等親水性載體的用量，僅為常規方法(實驗例2、3)用量的1/4至1/3。表I不同配制藥液方法親水性載體用量
權利要求
1.一種諾卡沙星凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟(O配制含有諾卡沙星、親水性載體、PH調節劑、賦形劑和注射用水的藥液，除菌過濾、 灌裝；(2)將諾卡沙星藥液進行冷凍干燥。
2.根據權利要求1所述的諾卡沙星凍干粉針制備方法，其特征在于按重量體積比計， 步驟(I)所述諾卡沙星在藥液中的含量為O. 005°/Γ2%，所述親水性載體在藥液中的含量為 2.5% 15%。
3.根據權利要求1所述的諾卡沙星凍干粉針制備方法，其特征在于步驟(I)所述親水性載體選自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯或環糊精中的一種或幾種。
4.根據權利要求3所述的諾卡沙星凍干粉針制備方法，其特征在于，所述親水性載體選自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇 600、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80或羥丙基-β -環糊精中的一種或幾種。
5.根據權利要求1所述的諾卡沙星凍干粉針制備方法，其特征在于步驟(I)所述PH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一種或幾種，所述賦形劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、白蛋白、羥乙基淀粉、甘氨酸中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的諾卡沙星凍干粉針制備方法，其特征在于步驟(I)藥液中還可以加入其它輔料，所述輔料包括緩沖劑和/或抗氧劑。
7.根據權利要求6所述諾卡沙星凍干粉針制備方法，其中所述緩沖劑選自檸檬酸鹽， 乳酸鹽，醋酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽中的一種或幾種；所述抗氧劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C中的一種或幾種。
8.根據權利要求1所述的諾卡沙星凍干粉針制備方法，其特征在于步驟(I)所述藥液 pH 為 2.0 至 9. O。
9.根據權利要求1-8之一項所述的諾卡沙星凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述冷凍干燥包括如下步驟Ca)預凍將待諾卡沙星藥液溫度降至_40±2°C，然后保溫2 4小時，得到預凍制品；(b)升華干燥開啟真空泵，控制凍干箱內真空度<20Pa，將擱板溫度升至-20±2°C， 保持61小時；然后將擱板溫度升至0±2°C，保溫2 4小時；(c)二次干燥保持擱板溫度為0±2°C，將凍干箱內真空度降至< 5Pa，維持2 4小時后，將升華干燥制品溫度升至25±2°C，同時將凍干箱內真空度降至< 3Pa，保溫8 12小時，制得諾卡沙星凍干粉針劑。
10.根據權利要求1-8之一項所述的諾卡沙星凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述藥液配制方法包括(a)以處方量最終藥液體積計，按重量體積比，將O.0059Γ2%諾卡沙星溶解于2. 5°/Γ 5% 親水性載體或親水性載體的飽和水溶液中；(b)將pH調節劑和賦形劑或者pH調節劑、賦形劑和其它輔料溶解于80%最終藥液體積量的注射用水中；(c)將以上兩種溶液混合均勻，調節溶液pH；Cd)補充注射用 水至處方量，混合均勻。
全文摘要
本發明提供了一種諾卡沙星凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟(1)將諾卡沙星、親水性載體、pH調節劑、賦形劑和注射用水配制成藥液，除菌過濾、灌裝；(2)將諾卡沙星藥液進行冷凍干燥。本發明方法制備的凍干粉針劑，在提高了諾卡沙星的溶解度的前提下，盡量減少了增溶劑、潛溶劑等親水性載體的用量，處方工藝簡單，適于工業化生產，產品穩定性和復溶性良好。
文檔編號A61K47/26GK103040770SQ201310044819
公開日2013年4月17日 申請日期2013年2月5日 優先權日2013年2月5日
發明者陳依軍 申請人:南京碧迪可醫藥科技有限公司