1,8-二羥基蒽醌在制備治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了1,8-二羥基蒽醌在制備磷酸腺苷激活的蛋白激酶（Adenosine?monophosphate-activated?protein?kinase，簡(jiǎn)稱(chēng)AMPK）激活劑中的用途以及該化合物在制備治療糖尿病及并發(fā)癥的藥物中的用途。該化合物作為AMPK的激活劑，具有減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累、促進(jìn)細(xì)胞吸收葡萄糖，從而調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】1,8- 二羥基蒽醌在制備治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及1，8-二羥基蒽醌在制備憐酸腺苷激活的蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activated protein kinase 簡(jiǎn)稱(chēng)AMPK )激活劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]許多代謝性疾病，如肥胖、二型糖尿病、高血壓以及動(dòng)脈粥樣脂質(zhì)紊亂都與胰島素敏感性的降低和糖脂代謝受損密切相關(guān)1Λ AMPK是調(diào)節(jié)脂肪酸代謝和葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵感應(yīng)蛋白，在各個(gè)組織器官中均有表達(dá)，如肝臟、大腦和骨骼肌等3，現(xiàn)已成為抗糖尿病潛在的藥物靶標(biāo)4，5。一旦上游激酶將AMPK蛋白的第172位蘇氨酸磷酸化，則能夠激活A(yù)MPK的活性6。在肝臟中，AMPK激活會(huì)引起脂肪酸氧化的增加同時(shí)抑制膽固醇的合成、脂肪生成、甘油三酯合成及糖原生成；在骨骼肌中，活化的AMPK也能促進(jìn)脂肪酸的氧化和葡萄糖的吸收；在脂肪組織中，AMPK激活不但能促進(jìn)脂肪酸氧化和葡萄糖吸收，還能降低脂肪的脂解和脂肪生成3_5。
[0003]AMPK被磷酸化激活后，會(huì)進(jìn)一步使其下游蛋白乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoAcarboxylase,簡(jiǎn)稱(chēng)ACC)磷酸化。磷酸化的ACC為失活狀態(tài)，無(wú)法將乙酰輔酶A(acetyl-CoA)剪切為丙二酰基輔酶A (malonyl-CoA)。其中malonyl-CoA可以抑制脂肪酸與肉堿的結(jié)合，阻止脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體進(jìn)行脂肪酸氧化，此外還可被丙二酰輔酶A:酰基載體蛋白轉(zhuǎn)酰基酶(MCAT)剪切，為脂肪酸合成提供二碳單位；而acetyl-CoA能夠促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸向線(xiàn) 粒體轉(zhuǎn)運(yùn)并在線(xiàn)粒體中完成氧化分解，為機(jī)體提供能量。由于A(yíng)MPK將ACC磷酸化使之失活，提高了 acetyl-CoA水平、降低了 malonyl-CoA水平，從而促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸氧化過(guò)程7。此外，AMPK激活還能夠減少固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白 Ic (sterol regulatory element-binding proteinic,簡(jiǎn)稱(chēng) SREBPlc)和其下游月旨肪酸合成酶(fatty acid synthetase,簡(jiǎn)稱(chēng)FAS)的基因表達(dá),從而起到調(diào)節(jié)甘油三酯合成的作用4。同時(shí)，活化的AMPK還能通過(guò)磷酸化3-羥基-3甲基戊二酰基輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase),使后者失去活性，從而減少膽固醇的合成4。也有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)AMPK對(duì)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Al和Gl (簡(jiǎn)稱(chēng)ABCAl和ABCGl)具有調(diào)控作用8，可能在調(diào)控膽固醇代謝的過(guò)程中也發(fā)揮了一定作用。
[0004]在糖代謝方面，AMPK可以促進(jìn)脂肪和骨骼肌組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4 (glucosetransporter type4,簡(jiǎn)稱(chēng)Glut4)的膜轉(zhuǎn)位,促進(jìn)葡萄糖的吸收9 ;在肝臟中,AMPK通過(guò)抑制
糖異生關(guān)鍵基因-磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,簡(jiǎn)稱(chēng)
PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶(glucose6_phosphatase,簡(jiǎn)稱(chēng)G6Pase)的表達(dá)調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)10lllO另外，有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)AMPK激動(dòng)劑5-氨基咪唑-4-羧酰胺-核黃素磷酸酯呋喃糖苷(5-aminoimidazole-4-carboxamide-ribofuranoside,簡(jiǎn)稱(chēng) AICAR) 12 能夠加強(qiáng)空腸中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子2 (glucose transporter type2簡(jiǎn)稱(chēng)Glut2)相關(guān)的葡萄糖吸收,這意味著AMPK對(duì)Glut2可能存在調(diào)控作用13。
[0005]基于A(yíng)MPK在糖脂代謝中的重要調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)新的活性化合物用于調(diào)節(jié)AMPK活性具有重要意義。目前已知、公認(rèn)的AMPK激動(dòng)劑有AICAR12，二甲雙胍(metformin，簡(jiǎn)稱(chēng)Met)
14,小檗堿(berberine) 15和4_羥基_3-(2_羥基-1，1-聯(lián)苯-4-基)_6_氧代_6，7- 二氫噻吩并[2, 3-b]吡啶-5-甲腈(A-769662)11。此外，越來(lái)越多的AMPK激動(dòng)劑來(lái)自植物，尤
其是傳統(tǒng)草藥16_18。
[0006]化合物1，8- 二羥基蒽醌(1，8-dihydroxyanthraquinone,簡(jiǎn)稱(chēng) danthron)具有以
下結(jié)構(gòu):
[0007]
【權(quán)利要求】
1.1, 8- 二羥基蒽醌在制備AMPK激活劑中的用途。
2.1, 8- 二羥基蒽醌在制備作為AMPK激活劑的藥物中的用途。
3.1, 8- 二羥基蒽醌在制備用于調(diào)節(jié)糖脂代謝、治療糖尿病和/或相關(guān)并發(fā)癥的藥物中的用途。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中，1，8-二羥基蒽醌作為AMPK激活劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用途，其中，所述糖尿病是由糖脂代謝紊亂引起的2型糖尿病。
6.一種包含治療有效劑量1，8-二羥基蒽醌的藥物組合物在制備用于調(diào)節(jié)糖脂代謝、治療糖尿病和/或相關(guān)并發(fā)癥的藥物中的用途，其中，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的輔料。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中，1，8-二羥基蒽醌作為AMPK激活劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的用途，其中，所述糖尿病是由糖脂代謝紊亂引起的2型糖尿病 。
【文檔編號(hào)】A61K31/122GK104013607SQ201310064233
【公開(kāi)日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月28日
【發(fā)明者】陳莉莉, 陳靜, 周蓉, 沈旭 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所, 華東理工大學(xué)