專利名稱：一種美洛昔康滴眼液及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種美洛昔康滴眼液及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
美洛昔康(4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H_1，2_苯并噻嗪_3_甲酰胺-1，1-ニ氧化物)是新一代非留體抗炎藥，有很強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱等藥理作用，是第一個上市的C0X-2抑制劑。但有研究表明美洛昔康在中國受試者體內(nèi)的藥動學(xué)行為存在著代謝的多態(tài)性，可能由于美洛昔康在華人體內(nèi)的首過代謝程度不同而造成的，但總體上為慢代謝型；如果配合ロ服藥物在治療初期給以一定的注射劑，使其快速達(dá)到達(dá)峰濃度，在提高治療效果和減輕患者痛苦方面都將取得顯著的效果。另ー方面，非留體類抗炎藥其制成的滴眼液抗炎效果與局部使用的皮質(zhì)類固醇滴眼液完全相同，而且非留體類抗炎藥在眼部的滲透性強(qiáng)，又避免了長期使用皮質(zhì)類固醇的副作用。已有專利(公開號為CN1301177A)公開了美洛昔康可用于眼部炎癥的治療并表明美洛昔康滴眼液具有優(yōu)良的作用效果，但該專利所提供的處方中含有吐溫-80等表面活性剤，但表面活性劑由于自身性質(zhì)的限制，其用量和安全性問題令人擔(dān)憂。環(huán)糊精(CD)是ー種新的藥用輔料，它可以在分子水平上包合各種藥物活性成分從而賦予其新的理化性質(zhì)，其中增加不溶和難溶性藥物的溶解度的特性使環(huán)糊精在液體制劑領(lǐng)域備受:關(guān)注。其中，輕丙基-@_環(huán)糊精(HP-￠-⑶)，是￠-⑶的輕燒基衍生物，是美國FDA批準(zhǔn)的第一個可靜脈注射的P -⑶衍生物，美國強(qiáng)生公司生產(chǎn)的含HP-P -⑶的伊曲康唑注射液已經(jīng)上市。20世紀(jì)90年代由美國Cydex公司開發(fā)的磺汀基-P -環(huán)糊精(SBE-P-⑶)是￠-⑶與1，4_ 丁烷磺內(nèi)酯發(fā)生取代反應(yīng)的產(chǎn)物。輝瑞已成功開發(fā)了以SBE-P -⑶作為包合 材料的抗精神病藥Ziprasidone注射劑并在美國上市。兩種環(huán)糊精在液體藥物制備中顯示了良好的應(yīng)用前景。高分子聚合物由于自身優(yōu)點(diǎn)顯著，在外用液體制劑方面正初步替代表面活性剤，既避免了表面活性劑潛在的毒性、刺激性和溶血等副作用，又對提高藥物溶解度和穩(wěn)定性起到巨大作用。與此同時，高分子聚合物特有的粘度，對滴眼劑具有特殊意義，不僅可以減少刺激性還可以增加藥物溶液在眼內(nèi)的滯留時間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種美洛昔康滴眼液及其制備方法和應(yīng)用，克服了現(xiàn)有技術(shù)中的局限性，且提供了穩(wěn)定性更強(qiáng)、安全性更高、耐受性更好的液體制劑。本發(fā)明所要解決的問題是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的:—種美洛昔康滴眼液，其特征在干:包括活性成分美洛昔康或其可藥用的鹽、增溶齊U、穩(wěn)定劑、抑菌劑及滲透壓調(diào)節(jié)劑；所述增溶劑為羥丙基-P-環(huán)糊精、磺汀基-P-環(huán)糊精、3 -環(huán)糊精中的一種或其混合物；所述穩(wěn)定劑為高分子聚合物聚維酮、透明質(zhì)酸鈉、羥丙甲纖維素(HPMC)中的一種或其混合物。所述美洛昔康可藥用的鹽為其ニこ胺鹽、甲基葡胺鹽、鈉鹽、鉀鹽或銨鹽；優(yōu)選ニこ胺鹽。所述美洛昔康滴眼液是由以下重量組分組成:美洛昔康或其可藥用鹽0.05-2.0 %、增溶劑1.0-10 %、穩(wěn)定劑0.1-10%, pH調(diào)節(jié)劑0.1-8.0 %、滲透壓調(diào)節(jié)劑
0.1-2.0%、抑菌劑 0.01-0.5%、注射用水 85-99% ；其中美洛昔康或其可藥用鹽優(yōu)選為0.1 %，增溶劑優(yōu)選為羥丙基-￠-環(huán)糊精
1.0-5%，穩(wěn)定劑優(yōu)選為羥丙甲纖維素0.1_2%。優(yōu)選羥丙基-￠-環(huán)糊精與羥丙甲纖維素的重量比為5: 1-1: 2。所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硼酸、硼砂、磷酸ニ氫鈉、磷酸氫ニ鈉、磷酸ニ氫鉀、枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的一種或其混合物。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙ニ醇、葡萄糖中的ー種或兩種及以上的組合物，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑優(yōu)選氯化鈉及葡萄糖。所述抑菌劑為羥苯甲酯、羥苯こ酷、羥苯丙酷、羥苯丁酷、苯扎氯銨、苯扎溴銨、醋酸氯己定、硝酸苯汞、硫柳汞中的一種或其混合物。所述的美洛昔康滴眼液pH為6.5-9.0，優(yōu)選7.5-8.5。所述的美洛昔康滴眼 液的制備方法，其特征為:將增溶劑溶于一定量的水中，在加熱、攪拌條件下，加入美洛昔 康或其可藥用鹽，使其完全溶解后，依次加入其他輔料，攪拌至完全溶解；將上述溶液冷卻至室溫，調(diào)節(jié)PH值，補(bǔ)加注射用水至全量，微孔濾膜過濾，即得。所述的美洛昔康滴眼液在治療眼科非感染性炎癥中的應(yīng)用。基于美洛昔康藥物本身的理化性質(zhì)并考慮到新型環(huán)糊精的發(fā)展現(xiàn)狀，本發(fā)明者利用恒溫加速實(shí)驗(yàn)作為評價手段，發(fā)現(xiàn)兩種環(huán)糊精在增溶、増加藥物穩(wěn)定性的優(yōu)良性質(zhì)對于美洛昔康仍然適用，而且通過與非水溶劑組作對比發(fā)現(xiàn)，環(huán)糊精的加入不僅取代了非水溶劑和表明活性劑的加入而且少量加入環(huán)糊精的情況下就可以實(shí)現(xiàn)藥物的增溶使其滿足藥用要求同時穩(wěn)定性提高顯著，結(jié)果見表1，其中處方I選取PEG400為增溶劑和穩(wěn)定劑的美洛昔康滴眼液，處方2和3為加入環(huán)糊精作為增溶劑和穩(wěn)定劑的美洛昔康滴眼液。表I不同增溶劑對美洛昔康滴眼液穩(wěn)定性的影響
權(quán)利要求
1.一種美洛昔康滴眼液，其特征在于:包括活性成分美洛昔康或其可藥用的鹽、增溶齊IJ、穩(wěn)定劑、抑菌劑、PH調(diào)節(jié)劑及滲透壓調(diào)節(jié)劑；所述增溶劑為羥丙基-￠-環(huán)糊精、磺汀基-3 -環(huán)糊精、3 -環(huán)糊精中的一種或其混合物；所述穩(wěn)定劑為高分子聚合物聚維酮、透明質(zhì)酸鈉、羥丙甲纖維素中的一種或其混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的美洛昔康滴眼液，其特征為:所述美洛昔康可藥用的鹽為其ニこ胺鹽、甲基葡胺鹽、鈉鹽、鉀鹽或銨鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的美洛昔康滴眼液，其特征為:所述美洛昔康可藥用的鹽為其ニこ胺鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的美洛昔康滴眼液，其特征為:所述美洛昔康滴眼液是由以下重量組分組成:美洛昔康或其可藥用鹽0.05-2.0%、增溶劑1.0-10%、穩(wěn)定劑0.l-10%、pH調(diào)節(jié)劑0.1-8.0%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1-2.0%、抑菌劑0.01-0.5%、注射用水85-99% ； 其中美洛昔康或其可藥用鹽優(yōu)選為0.1 增溶劑優(yōu)選為1.0-5%，穩(wěn)定劑優(yōu)選為2%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的美洛昔康滴眼液，其特征為:所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙ニ醇、葡萄糖中的一種或其混合物；所述PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硼酸、硼砂、磷酸ニ氫鈉、磷酸氫ニ鈉、磷酸ニ氫鉀、枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的一種或其混合物；所述抑菌劑為羥苯甲酯、羥苯こ酷、羥苯丙酷、羥苯丁酷、苯扎氯銨、苯扎溴銨、醋酸氯己定、硝酸苯汞、硫柳汞中的一種或其混合物；所述溶劑為水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的 美洛昔康滴眼液，其特征為:所述的美洛昔康滴眼液pH為 6.5-9.0，優(yōu)選 7.5-8.5。
7.如權(quán)利要求1-6之一所述的美洛昔康滴眼液的制備方法，其特征為:將增溶劑溶于一定量的水中，在加熱、攪拌條件下，加入美洛昔康或其可藥用鹽，使其完全溶解后，依次加入其他輔料，攪拌至完全溶解；將上述溶液冷卻至室溫，調(diào)節(jié)PH值，補(bǔ)加注射用水至全量，微孔濾膜過濾，即得。
8.如權(quán)利要求1-6之一所述的美洛昔康滴眼液在治療眼科非感染性炎癥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種美洛昔康滴眼液及其制備方法和應(yīng)用，其特征在于包括活性成分美洛昔康或其可藥用的鹽、增溶劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑及滲透壓調(diào)節(jié)劑；所述增溶劑為羥丙基-β-環(huán)糊精、磺汀基-β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精中的一種或其混合物；所述穩(wěn)定劑為高分子聚合物聚維酮、透明質(zhì)酸鈉、羥丙甲纖維素中的一種或其混合物。其制備方法是將增溶劑溶于水中，在加熱下，加入美洛昔康或其可藥用鹽，使其完全溶解后，依次加入其他輔料，攪拌至完全溶解、冷卻至室溫，調(diào)節(jié)pH值，補(bǔ)加注射用水至全量，微孔濾膜過濾，即得。增溶劑和穩(wěn)定劑在增加美洛昔康溶解度使其達(dá)到用藥要求的同時，顯著提高美洛昔康滴眼液的穩(wěn)定性，延長了滴眼液的儲藏壽命和使用的安全性。
文檔編號A61K47/40GK103110575SQ20131007219
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月7日
發(fā)明者楊亞軍, 何仲貴, 秦一萌 申請人:寧夏康亞藥業(yè)有限公司