專利名稱：一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物、藥物載體及其制備方法
技術領域：
本發明涉及聚合物技術領域，尤其涉及一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物、藥物載體及其制備方法。
背景技術：
中空介孔納米硅球(HMS)是以聚苯乙烯球為模板制成的具有空心內核以及介孔二氧化硅外殼的三維立體結構。由于二氧化硅本身生物相容性和化學穩定性較好，并且硅球的空心內核可以在很大程度上提高藥物的負載量，外圍豐富的介孔孔道可以作為藥物釋放的通道，因此，近年來中空介孔納米硅球也被用來負載一些疏水性抗腫瘤藥物。但是，不加修飾的中空介孔納米硅球無法實現藥物對腫瘤細胞或病灶部位的靶向輸送以及進入細胞之后的控制釋放，因此，現有技術通過物理或者化學的方法對中空介孔納米硅球進行表面修飾，賦予該納米載體以腫瘤靶向性、可控釋放性能以及細胞成像功能等，利于其在藥物負載領域的應用。為了能夠實現藥物在載體上的可控釋放，現有技術研究了多種環境響應型兩親性聚合物，將其對中空硅球進行修飾，得到具有可控釋放性能的藥物載體。環境響應型兩親性聚合物能夠在外部環境刺激下，如PH值、溫度或光照等條件下，發生斷裂或者親水-疏水平衡轉化的一類聚合物，其中，利用含有光響應基團的兩親性聚合物自組裝成膠束并用于抗腫瘤藥物的靶向輸送，可以通過外部光照精確控制藥物釋放的時間和部位。目前，大部分的光響應基團都需要在紫外光的刺激下才能發生斷裂或者親水-疏水平衡轉化，例如，偶氮苯體系。但是由于紫外光的能量較高，會對生物體內的一些正常細胞或組織造成損害，而且紫外光在生物體內的穿透性也不是很理想，因此此類聚合物在臨床上的應用受到限制。

發明內容
本發明的目的在于提供一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物、藥物載體及其制備方法，本發明將得到的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物與經長烷基鏈和羅丹 明B修飾的中空硅球通過π-π物理作用與光敏劑復合，得到藥物載體。本發明提供的藥物載體具有較好的可見光響應性，有利于藥物載體在抗腫瘤藥物控制釋放方面的應用。而且，本發明提供的藥物載體具有較高的載藥量，對于葉酸受體高表達的腫瘤細胞具有較強的靶向富集作用。本發明提供了一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物，具有式(I)所示結構:
權利要求
1.一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物，具有式(I)所示結構:
2.根據權利要求1所述的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物，其特征在于，所述R為碳原子數大于且8小于20的長鏈烷基。
3.根據權利要求1所述的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物，其特征在于，所述R為碳原子數大于等于10且小于20的長鏈烷基。
4.一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物的制備方法，包括以下步驟: 將蒽醌、3-碘-1-丙醇和連二亞硫酸鈉在溶劑中進行反應，得到第一化合物； 將所述第一化合物與長鏈烷基酰氯在有機溶劑中反應，然后將得到的反應產物繼續與甲基丙烯酰氯進行反應，得到疏水化合物，所述長鏈烷基酰氯中的長鏈烷基的碳原子數大于8 ； 將所述疏水化合物、4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、N- (3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽和甲基丙烯酸羥乙酯在有機溶劑中進行可逆加成-斷裂鏈轉移聚合反應，得到兩親性聚合物； 將所述兩親性聚合物與硫氰酸酯修飾的葉酸進行反應，得到具有式(I)所示結構的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物；
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述蒽醌、3-碘-1-丙醇以和連二亞硫酸鈉的質量比為1: (I 5): (I 5)。
6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述第一化合物、長鏈烷基酰氯與甲基丙烯酰氯的質量比為(I 5):1: (0.5 4)。
7.根據權利要求4所述的制 備方法，其特征在于，所述4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、甲基丙烯酸羥乙酯、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽和疏水化合物的質量比為1: (0.1 3):(35 70): (200 250)。
8.一種復合納米藥物載體，包括經長烷基鏈和羅丹明B修飾的中空硅球、可見光光敏劑和權利要求1 3任意一項所述的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物或權利要求4 7任意一項所述方法制備得到的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物。
9.根據權利要求8所述的藥物載體，其特征在于，所述可見光光敏劑為曙紅或卟啉。
10.根據權利要求8所述的藥物載體，其特征在于，所述經長鏈烷基和羅丹明B修飾的中空硅球、可見光光敏劑和具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物的質量比為(0.3 5):1: (1.5 25)。
11.根據權利要求8所述的藥物載體，其特征在于，所述經長烷基鏈羅丹明B修飾的中空硅球按照以下方法制備: 將模板、致孔劑和正硅酸四乙酯進行溶膠-凝膠反應，得到包覆有二氧化硅的小球； 將所述小球進行煅燒，得到中空硅球； 將所述中空硅球與硅烷偶聯劑在有機溶劑中進行反應，得到氨基和長鏈烷基修飾的中空硅球； 將所述氨基和長鏈烷基修飾的中空硅球與羅丹明B異硫氰酸鹽進行反應，得到長烷基鏈和羅丹明B修飾的中空硅球。
12.一種復合納米藥物載體的制備方法，包括以下步驟: 將權利要求1 3任意一項所述的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物或權利要求4 7任意一項所述方法制備得到的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物與可見光光敏劑進行π-π相互作用，得到聚合物-光敏劑復合體系； 將所述聚合物-光敏劑復合體系與長鏈烷基和羅丹明B修飾的中空硅球進行自組裝，得到復合納米藥物載體。
13.一種載藥方法，包括以下步驟: 將經長烷基鏈和羅丹明B修飾的中空硅球與藥物溶液混合，得到負載有藥物的中空硅球； 將權利要求1 3任意一項所述的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物或權利要求4 7任意一項所述方法制備得到的具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物與可見光光敏劑反應，得到聚合物-光敏劑復合體系； 將所述負載有藥物的中空硅球與所述聚合物-光敏劑復合體系混合，完成載藥。
全文摘要
本發明提供了一種具有腫瘤靶向性及可見光降解性的兩親性聚合物，具有式(I)所示結構，其中，R為碳原子數大于8的長鏈烷基；FA為葉酸；x、y和z為自然數，1<x<5，3<y<15，1<z<3。本發明將所述聚合物與中空硅球和可見光響應光敏劑進行自組裝，得到納米藥物載體，其中光敏劑通過π-π共軛作用吸附在聚合物的蒽醌基團上，在可見光的照射下，光敏劑釋放出單線態氧，使聚合物的疏水基團發生斷裂，聚合物從硅球表面脫離，釋放出藥物。本發明提供的聚合物及藥物載體能夠利用能量較低的可見光源實現藥物的控制性釋放，可見光在生物體內的穿透性較高，本發明提供的藥物載體用于抗腫瘤藥物的輸送和控制釋放更具有臨床意義。
文檔編號A61K47/32GK103193944SQ201310121989
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月9日 優先權日2013年4月9日
發明者路建美, 李娜君, 陳冬赟, 楊舜 申請人:蘇州大學