一種含有頭孢類抗生素、糖皮質激素的復方的吸入制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種含有頭孢類抗生素、糖皮質激素的復方的吸入制劑和用途，頭孢類抗生素制成吸入劑，可以以更低的劑量治療肺部細菌感染，同時對哮喘、慢性阻塞性肺炎也具有一定的治療效果。
【專利說明】一種含有頭孢類抗生素、糖皮質激素的復方的吸入制劑

【技術領域】：
[0001] 本發明涉及一種含有頭孢類抗生素、糖皮質激素的復方的吸入制劑和用途。

【背景技術】：
[0002] 哮喘、慢性阻塞性肺炎均屬于呼吸道炎癥造成的氣流受限疾病，近年來隨著吸煙、 空氣、過敏源增加等的影響，發病率逐年提高,上述疾病患病人數多，死亡率高，社會經濟負 擔重，已成為影響人類健康的重要的公共衛生問題。目前治療哮喘、慢性阻塞性肺炎的治療 主要是以吸入劑為主，復方藥物則主要以糖皮質激素、腎上腺素 β 2-受體激動劑為主。目 前還沒有發現抗細菌藥物尤其是青霉素類抗生素在治療非微生物感染造成的哮喘、慢性阻 塞性肺炎中的使用。
[0003] 糖皮質激素有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自 身免疫性炎癥性疾病。如結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣 管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤 的綜合治療。
[0004] 中國文獻"吸入性激素藥代學和藥效學"（王長征，實用醫院臨床雜志，2007年1 月第4卷第1期，16-18)指出，吸入類激素（ICS)已經成為哮喘長期治療的一線藥物，如環 索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。該文獻還指出，理想的ICS應該是有效性 和安全性的完美結合，盡管ICS較全身性激素在治療的安全性方面已有巨大的進步，但是 仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長期大劑量使用ICS仍會出現腎上腺皮質功能抑制等 不良反應，而且單獨使用所謂安全劑量的ICS (次大劑量）還不能有效地控制多數中重度哮 喘。
[0005] 頭孢類抗生素是一種分子中含有頭孢烯的半合成抗生素，屬于β -內酰胺類抗 生素，可以由7-氨基頭孢烷酸（7-ACA)、7-氨基去乙酰氧基頭孢烯酸（7-ADCA)與7-氨 基-7-甲氧基頭孢烯酸等結構經化學修飾而制得。
[0006] 頭孢類抗生素藥物因具有抗菌作用強、耐β-內酰胺酶、臨床療效高、毒性低、過 敏反應較青霉素少等優點在臨床上得到廣泛的應用。但隨著頭孢類藥品應用的范圍越來越 廣其引起的過敏反應案例也越來越多，過敏反應給患者帶來很大的危害，輕則產生藥疹， 重則發生過敏性休克，甚至危及生命。因此，解決抗生素過敏原因，提高用藥安全有著非 常積極的意義。
[0007] 過敏反應是抗原抗體反應，引起過敏反應必須要有致敏原。而頭孢菌素藥物本身 不引起過敏反應，只有與蛋白或多肽等大分子載體結合或頭孢菌素本身在生產、貯存使用 過程中聚合成高分子雜質，成為全抗原，誘導機體產生IgE抗體，從而導致速發型過敏反 應。頭孢菌素高分子雜質有外源性和內源性兩種，外源性一般來源于早期頭孢菌素的生 產，是通過發酵工藝形成雜質，是其主要致敏原。近年來通過半合成生產工藝的改進分離 提純，產品中外源性雜質已日趨減少。而內源性雜質是源于頭孢菌素自身聚合的產物。聚 合物可來自生產過程，也可在貯存中形成，甚至使用過程中B-內酰胺環開環自身聚合， 生成的高分子聚合物，這些聚合物可引起過敏反應。有文獻證明4種頭孢菌素（如頭孢噻 肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他啶）中分離收集到能引發動物過敏反應的基本無抗菌活性 的高分子聚合物?！吨袊幍洹罚?010版）也將頭孢類抗生素中的聚合物作為藥物的重要檢 測指標進行檢測，檢測頭孢菌素中的高分子雜質含量對于過敏反應的出現具有一定的指導 意義。
[0008] 頭孢類抗生素藥物的主要給藥途徑是口服或者注射，也可以將通過霧化吸入治療 肺部細菌感染引起的疾病，但是這種霧化吸入存在較為明顯的缺點，首先是霧化吸入需要 較長時間，而頭孢類抗生素在水中放置時間較長，會增加過敏物質出現。其次是噴出的霧氣 有一定壓力，阻止口腔周圍空氣進入呼吸道，使吸入氣體氧分壓較低，第三是哮喘、慢性阻 塞性肺疾病患者肺功能較差，而超聲霧化吸入的霧低溫度低，吸入后易導致小氣道痙攣，使 患者出現胸悶、呼吸困難癥狀，第四是霧化后藥物粒徑控制準確，大量藥物在面部、口腔粘 膜等部位沉積，在支氣管、肺部等目標部位沉積較少，造成不良反應增加，藥物利用度較少， 易分解，療效較差，第五是使用不便，大部分藥物具有不良口味，病人的順受性較差，所以在 日常治療中抗細菌的藥物尤其是頭孢類抗生素一般不采用霧化吸入。
[0009] 哮喘、慢性阻塞性肺炎均屬于呼吸道炎癥造成的氣流受限疾病，近年來隨著吸煙、 空氣、過敏源增加等的影響，發病率逐年提高,上述疾病患病人數多，死亡率高，社會經濟負 擔重，已成為影響人類健康的重要的公共衛生問題。目前治療哮喘、慢性阻塞性肺炎的治療 主要是以吸入劑為主，復方藥物則主要以糖皮質激素、腎上腺素 β 2-受體激動劑為主。目 前還沒有發現抗細菌藥物尤其是頭孢類抗生素在治療非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞 性肺炎中的使用。


【發明內容】
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[0010] 我們驚奇的發現頭孢類抗生素制成吸入劑，可以以更低的劑量治療肺部細菌感 染，同時對哮喘、慢性阻塞性肺炎也具有一定的治療效果。
[0011] 一種可吸入藥物組合物，其特征是由一種頭孢類抗生素、一種糖皮質激素作為活 性成分及其一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料組成。
[0012] 所述頭孢類抗生素為頭孢噻吩鈉、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭 孢硫脒、頭孢克洛、頭孢噻啶、頭孢來星、頭孢乙腈、頭孢匹林、頭孢替唑、頭孢呋辛酯、頭孢 呋辛鈉、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢唑肟、頭孢甲 肟、頭孢匹胺、頭孢替坦、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢地秦、頭孢布坦、頭孢地尼、頭孢特 侖、頭孢拉奈、拉氧頭孢、頭孢布烯、頭孢米諾、頭孢羅齊、頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢唑南及 其可藥用的鹽中的一種或幾種。
[0013] 所述頭孢類抗生素優選為頭孢噻吩鈉、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉 定、頭孢克洛、頭孢哌酮、頭孢呋辛酯、頭孢呋辛鈉、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢唑 肟、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢吡肟、頭孢匹羅及其可藥用的鹽中的一種或幾種。
[0014] 所述糖皮質激素為環索奈德、氟替卡松、莫米松、布地奈德、倍氯米松、曲安奈德、 甲潑尼龍、曲安西龍、氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松或其酯、鹽中的 一種或幾種，優選為環索奈德、氟替卡松、莫米松、布地奈德、倍氯米松、曲安奈德或其酯、鹽 中的一種或幾種。所述糖皮質激素的酯為醋酸酯、丙酸酯、糠酸酯中的一種。所述糖皮質激 素的鹽為磷酸鈉鹽、醋酸鈉鹽、琥珀酸鈉鹽中的一種。
[0015] 所述藥物組合物為干粉吸入劑或氣霧劑。
[0016] 所述活性成分的D90粒徑為1?10 μ m，優選為1-7 μ m，更優選為4?6 μ m。
[0017] 所述的藥物組合物為由一種頭孢類抗生素、一種糖皮質激素作為活性成分及其一 種或幾種適用于干粉吸入給藥的藥用輔料組成干粉吸入劑，優選頭孢類抗生素 D90粒徑為 1?10 μ m，優選為1-7 μ m，更優選為4?6 μ m。
[0018] 上述的藥用輔料含有載體、附加劑中的一種或幾種。
[0019] 上述的載體是糖類、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰膽堿中的一種或幾種，所述氨基酸為 甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸中的一種或幾種，所述糖類為單糖、二糖、衍生糖。所述單糖為甘露 醇、果糖、葡萄糖，所述二糖為麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖為八醋 酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸 海藻糖酯。
[0020] 上述載體還可以是糖類與卵磷酯、磷脂酰膽堿中的一種或兩種的組合。
[0021] 上所述載體還可以是乳糖。上述的乳糖優選為α -乳糖一水合物，β -無水乳糖， 無定形噴霧干燥乳糖、結晶干燥乳糖、無水乳糖中的一種或幾種，優選乳糖為無水乳糖。
[0022] 上述的載體的平均粒徑為20?80 μ m，優選平均粒徑為35?45 μ m。
[0023] 上述的附加劑含有表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑中的一種或幾種。其中所述表面 活性劑為泊洛沙姆，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種，所述活性 成分的總和與載體的重量比為1 :〇. 1~2。
[0024] 所述活性成分的總和與載體的重量比為1 :0. 5~1。
[0025] 藥物組合物為干粉吸入劑時，其特征是以單次或多次劑量的的方式分裝為膠囊 劑。
[0026] 藥物組合物為氣霧劑時，其特征是所述的氣霧劑的藥用輔料包括適用于氣霧劑 的可藥用的拋射劑和其它可選附加劑。所述的拋射劑為氫氟烷烴類化合物中的一種或幾 種。所述的拋射劑優選為1，1，1，2 -四氟乙烷（HFA134a)、l，1，1. 2, 3, 3, 3 -^b氟丙烷（HFA 227)中的一種或兩種。所述的拋射劑優選為1，1，1，2-四氟乙烷（HFA134a)。所述附加劑 中包含溶劑，選自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸。所述溶劑為乙醇、丙二醇中的一種 或幾種。所述藥物組合物，其特征是配方為：作為溶劑的乙醇重量百分比含量為5-50%，以 及余量的拋射劑。
[0027] 上述的藥物組合物在制備治療哮喘、慢性阻塞性肺炎藥物中的應用。
[0028] 上述的藥物組合物在制備治療肺部感染細菌藥物中的應用。
[0029] 上所述的藥物組合物，其特征是所述頭孢類抗生素的劑量為0· 01-20mg/kg/天， 優選為 〇· 5-10mg/kg/ 天。
[0030] 所述的干粉吸入劑的制備方法為：將活性成分、藥物輔料粉碎達到所需要的粒徑 后進行混合。
[0031] 所述的氣霧劑的制備方法為：向氣霧劑瓶中加入處方量的活性成分微粉，打開瓶 上的閥門，將預混合的拋射劑與可選附加劑的混合物通過閥門導入，關閉閥門，得到所需的 氣霧劑?？蛇x對氣霧劑瓶進行超聲浴以增溶
[0032] 或者可以采用以下制備方法：將微粉化的活性成分分散到附加劑中，再加入預冷 后的拋射劑中混勻，再分裝到氣霧劑瓶中。
[0033] 應當理解，因為公知的原因，如活性成分在吸入裝置中的潴留，患者吸入的每種活 性成分的量可以不同于計量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同于計量的比例。優 選的施用的比例是在所述的指明的計量比例內。
[0034] 所述的氣霧劑瓶和閥門系統可以選用中國專利CN98805261. X中所公開氣霧劑瓶 和閥門系統。
[0035] 所述的藥物組合物在制備治療非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺疾病的藥 物中的應用
[0036] 本專利中所說的藥物的劑量以藥物本身的重量計，不包括其鹽或酯的重量，例如 頭孢（G)鉀lOOmg，實際上指的是頭孢lOOmg，而不是頭孢的鉀鹽100mg。
[0037] 本發明中的粒徑為等效體積徑，是與實際顆粒體積相同的球的直徑。一般認為激 光法所測的直徑為等效體積徑。
[0038] D90粒徑是指一個樣品的累計粒度分布數達到90%時所對應的粒徑。它的物理意 義是粒徑小于它的的顆粒數量占90%，該數值可以通過激光粒徑儀進行檢測。
[0039] 平均粒徑是指中位徑，可以用激光粒度儀檢測。

【具體實施方式】
[0040] 本發明微粉化可以使用公知的機械粉碎法或噴霧干燥法。機械粉碎法是指利用 流能磨（使用南京大學儀器廠QM-3A)的方法分別將藥物和/或載體粉碎成所需要的粒徑。 噴霧干燥法是指將藥物和/或載體全溶于有機溶媒如乙醇中，經過噴霧干燥器（如Buli Minispray，190型，德國或QW -500,錫山市林洲干燥機廠），將固體物料制成所需要的粒 徑。使用噴霧干燥法時還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。噴霧干燥法的工藝條件可以 為：進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為0. lcm，噴嘴空氣流 速 800ml/min，進樣速度 50mL/h。
[0041] 干粉吸入劑采用3號植物膠囊（中美合資蘇州膠囊有限公司生產，商品名： Vcaps)，每個實施例按照1000粒膠囊投料。干粉吸入劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用 時取出，裝入吸入器(上海天平制藥廠）使用。
[0042] 在實施例中，以下藥物的組合，其中Pg/單位是指藥物中最小的給藥單位，如干粉 吸入劑是指μ 8/粒(膠囊型）或μ8/吸（多劑量)，氣霧劑是指μ8/噴。D90粒徑是指活性成 分2中的所有藥物作為一個樣品，其累計粒度分布數達到90%時所對應的粒徑，它的物理 意義是粒徑小于它的的顆粒占90%。
[0043] 糖皮質激素藥物（活性成分2)用流能磨微粉化，D90粒徑見下表：
[0044]

【權利要求】
1. 一種可吸入藥物組合物，其特征是由一種頭孢類抗生素、一種糖皮質激素作為活性 成分及其一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料組成。
2. 如權利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述頭孢類抗生素為頭孢噻吩鈉、頭孢 氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢硫脒、頭孢克洛、頭孢噻啶、頭孢來星、頭孢乙 腈、頭孢匹林、頭孢替唑、頭孢呋辛酯、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢噻肟、頭孢哌 酮、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢匹胺、頭孢替坦、頭孢克肟、頭孢泊肟 酯、頭孢地秦、頭孢布坦、頭孢地尼、頭孢特侖、頭孢拉奈、拉氧頭孢、頭孢布烯、頭孢米 諾、頭孢羅齊、頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢唑南及其可藥用的鹽中的一種或幾種。
3. 如權利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述糖皮質激素為環索奈德、氟替卡松、 莫米松、布地奈德、倍氯米松、曲安奈德、甲潑尼龍、曲安西龍、氫化可的松、潑尼松、潑尼松 龍、地塞米松、倍他米松或其酯、鹽中的一種或幾種。
4. 如權利要求1所述的可吸入藥物組合物，其特征是所述藥物組合物為干粉吸入劑或 氣霧劑。
5. 如權利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物為由頭孢類抗生素作 為活性成分及其一種或幾種適用于干粉吸入給藥的藥用輔料組成干粉吸入劑。
6. 如權利要求10所述的藥物組合物，其特征是所述的藥用輔料含有載體、附加劑中的 一種或幾種。
7. 如權利要求4所述藥物組合物，其特征是所述的氣霧劑的藥用輔料包括適用于氣霧 劑的可藥用的拋射劑和其它可選附加劑。
8. -種權利要求1所述的藥物組合物在制備治療哮喘、慢性阻塞性肺炎藥物中的應 用。
9. 一種權利要求1所述的藥物組合物在制備治療肺部感染細菌藥物中的應用。
10. 如權利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述頭孢類抗生素的劑量為 0· 01_20mg/kg/ 天。
【文檔編號】A61P31/04GK104208076SQ201310205792
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月29日 優先權日:2013年5月29日
【發明者】孫亮, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司