一組2-酰胺基-3-烷氧基取代的吡啶類化合物及其新用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了2-酰胺基-3-烷氧基取代的吡啶類化合物制備方法及其在治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明所述化合物或藥物組合物具有上調(diào)或穩(wěn)定ABCA1、SR-BI/CLA-1，能夠抑制巨噬細(xì)胞泡沫化或增強(qiáng)巨噬細(xì)胞膽固醇流出。表明該類化合物具有降脂、降膽固醇作用，具有成為治療降血脂、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管病等疾病藥物的應(yīng)用前景。
【專利說明】-組2-醜胺基-3-燒氧基取代的[]比惦類化合物及其新用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類2-醜胺基-3-焼氧基化巧類化合物，應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化也血 管疾病的治療和/或預(yù)防，屬于制藥領(lǐng)域；本發(fā)明涉及所述化合物在上調(diào)或穩(wěn)定ABCA1、 SR-BI/CLA-1，降脂、降膽固醇藥物的用途；本發(fā)明又涉及所述化合物的制備方法；本發(fā)明 還涉及所述化合物的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 也血管疾病在發(fā)達(dá)國家和大多數(shù)發(fā)展中國家是危害人類健康的主要?dú)⑹郑陙?隨著人們物質(zhì)生活水平的提高，也腦血管疾病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，也腦血管疾病死 亡占全球人口死亡的構(gòu)成已達(dá)1/3。動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis)是多種嚴(yán)重也血管 疾病（如冠也病、也絞痛、也肌梗塞、腦卒中等）的病理基礎(chǔ)。
[0003] 外周細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的重要發(fā)病機(jī)制，過量膽固醇從肝外 組織中的清除是預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵步驟。高密度脂蛋白（皿L)將外周組織中 的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟再次代謝或W膽酸的形式排泄，該一過程被稱為膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT) 【1，2】。RCT及膽固醇排除途徑是治療動(dòng)脈粥樣硬化的有效手段。
[0004] 臨床上目前應(yīng)用的動(dòng)脈粥樣硬化藥物治療包括擴(kuò)張血管藥物、調(diào)整血脂藥物、抗 血小板藥物等。目前廣泛應(yīng)用的他汀類是治療相關(guān)疾病的一線藥物，其作用機(jī)制是抑制體 內(nèi)輕甲戊二醜輔酶A還原酶活性，抑制膽固醇的生物合成和增強(qiáng)外周細(xì)胞對(duì)膽固醇攝取的 LDL受體調(diào)節(jié)通路來實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化的，但僅可W降低20 %?40 %的也血管事件，長 期服用還會(huì)導(dǎo)致胃腸功能奈亂綜合癥、皮疹、精神抑郁、橫紋肌溶解W及肝臟損傷等嚴(yán)重不 良反應(yīng)。因此，迫切需要開發(fā)新的也血管藥物【3-5】。
[0005] 清道夫受體 BIkcavenger rec 巧 tor class B type I，SR-BI)為功能性的 HDL 受 體，人的高密度脂蛋白受體亦被稱作CLA-1。SR-BI/CLA-1是皿L代謝的主要調(diào)節(jié)者之一， 在RCT過程中起著關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)新型也血管藥物潛在的新祀標(biāo)【6】。RCT的增強(qiáng) 將有利于AS病灶積蓄的膽固醇減少和病變的逆轉(zhuǎn)，因此可W通過升高SR-BI/CLA-1表達(dá)水 平來加速RCT，促進(jìn)機(jī)體富余膽固醇醋的清除。
[0006] ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 Al (ATP-binding cassette transporter Al, ABCA1)是 ATP 結(jié) 合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族成員之一，是一種重要的W ATP為能源轉(zhuǎn)運(yùn)各種離子、脂類等細(xì)胞代謝 物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。ABCAl可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)磯脂和游離膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至貧脂或無脂的載脂蛋白 A-I(apoA-I)，從而促進(jìn)高密度脂蛋白（皿L)生成，啟動(dòng)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程，在機(jī)體清除多 余脂質(zhì)的過程中發(fā)揮重要作用。ABCAl基因突變可導(dǎo)致嚴(yán)重的皿L缺乏綜合癥-Tangier Disease (TD)，患者W血漿皿L及apoA-I嚴(yán)重缺乏和組織巨瞻細(xì)胞內(nèi)膽固醇醋增多為主要 特征，常伴有高膽固醇血癥、也血管疾病和AS【7】。對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠的研究表明ABCAl過度表 達(dá)使apoA-I介導(dǎo)的膽固醇流出明顯增加，血漿皿L水平顯著升高，而且ABCAl蛋白水平與 膽固醇流出增加及皿L水平升高明顯相關(guān)。因此，SR-BI/CLA-1和/或ABCAl可W作為治 療高血脂W及動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的也腦血管疾病的新祀點(diǎn)。能增加SR-BI/CLA-1和/或 ABCAl基因表達(dá)或功能的化合物有希望成為有效治療高血脂W及動(dòng)脈粥樣硬化等也血管疾 病新型藥物先導(dǎo)物。
[0007] 總之，臨床上使用的他汀類治療藥物也存在較重的副作用，目前尚缺乏治療動(dòng)脈 粥樣硬化的特效藥物。為獲得組織特異性更強(qiáng)、通過調(diào)節(jié)RCT關(guān)鍵受體從而促進(jìn)膽固醇外 排、減少脂質(zhì)聚積，從而起到預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化新型藥物，利用中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所國家新藥（微生物）篩選實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建的ABCAl和SR-BI/化A-I上調(diào)劑 篩選模型進(jìn)行廣泛篩選，發(fā)現(xiàn)一組2-醜胺基-3-焼氧基取代的化巧類化合物具有明顯上調(diào) ABCAl和SR-BI/CLA-1的活性，并且在體外測定了確認(rèn)其有抗動(dòng)脈粥樣硬化也血管疾病活 性。2-醜胺基-3-焼氧基取代的化巧類化合物在抗動(dòng)脈粥樣硬化作用方面未見有文獻(xiàn)報(bào) 道，系本專利申請(qǐng)的首次發(fā)現(xiàn)。該組2-醜胺基-3-焼氧基取代的化巧類化合物與臨床上使 用的他汀類藥物相比，結(jié)構(gòu)沒有相似性，并且發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制不同，有望成為 特異性調(diào)節(jié)RCT關(guān)鍵受體、降低脂質(zhì)、降低膽固醇，從而成為抗動(dòng)脈粥樣硬化乃至也血管作 用的治療藥物。因此，該組2-醜胺基-3-焼氧基取代的化巧類化合物有可能是具有新作用 機(jī)制的抗動(dòng)脈粥樣硬化化合物，具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所述的2-醜胺基-3焼氧基取代的化巧類化合物在制備具有上調(diào)人ATP結(jié) 合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體Al (ABCAl)和/或清道夫受體BI (CLA-1/SR-B1)表達(dá)活性的藥物中的應(yīng)用，其 結(jié)構(gòu)如通式（I)所示：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 2-酰胺基-3烷氧基取代的吡啶類化合物在制備具有上調(diào)人ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 Al(ABCAl)和/或清道夫受體BI (CLA-1/SR-B1)表達(dá)活性的藥物中的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)如通式 (I)所示：
其中，n = 0-4,代表包含雜原子在內(nèi)的原子個(gè)數(shù)在0-4之間的直鏈烷烴基；Rl代表H 原子或Cl-C4的烷基；R2, R3, R4獨(dú)立的代表C1-C3的烴基，C1-C3的烴氧基，鹵原子或H原 子；R5獨(dú)立的代表包含有H，C1-C4烴基，C1-C3烷氧（硫）基，鹵原子，1，3-二氧（硫）環(huán) 戊烷基取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、C3-C6的環(huán)烷烴、1，2，3-三氮唑、1，2， 4-三氮唑、吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噁唑環(huán)、咪唑環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)及苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁 唑、苯并呋喃、苯并噻吩或吲哚環(huán)。 式（I)所示化合物中，Rl優(yōu)選的是H，烷基優(yōu)選為甲基或叔丁基，烷氧（硫）基優(yōu)選為 三氟甲氧基或三氟甲硫基，R5所代表的環(huán)系優(yōu)選的是苯環(huán)、呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、咪唑環(huán)或苯并 咪唑環(huán)；n優(yōu)選的是0,即代表苯甲酸類結(jié)構(gòu)片段。
2. 權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，上調(diào)人ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體Al (ABCAl)和/或清道夫受體 BI (CLA-1/SR-B1)表達(dá)藥物為治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物。
3. 權(quán)利要求1所述的用途，其中所述上調(diào)人ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體Al (ABCAl)和/或清道 夫受體BI (CLA-1/SR-B1)表達(dá)活性的藥物為降低脂質(zhì)藥物或降低膽固醇的藥物。
4. 權(quán)利要求1所述的用途，其中所述上調(diào)人ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體Al (ABCAl)和/或清道 夫受體BI (CLA-1/SR-B1)表達(dá)活性的藥物為抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。
5. 包含權(quán)利要求1的化合物的組合物在制備具有上調(diào)人ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體Al (ABCAl) 和/或清道夫受體BI (CLA-1/SR-B1)表達(dá)活性的藥物中的應(yīng)用。
6. 權(quán)利要求5所述的用途，其中所述上調(diào)人ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體Al (ABCAl)和/或清道 夫受體BI (CLA-1/SR-B1)表達(dá)活性的藥物為降低脂質(zhì)藥物或降低膽固醇的的藥物。
7. 權(quán)利要求5所述的用途，所述上調(diào)人ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體Al (ABCAl)和/或清道夫受 體BI (CLA-1/SR-BI)表達(dá)活性的藥物為抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。
8. 如權(quán)利要求5所述的用途，所述上調(diào)人ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體Al (ABCAl)和/或清道夫 受體BI (CLA-l/SR-BI)表達(dá)活性的藥物為治療和/或預(yù)防心血管疾病藥物。
9. 權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的用途，所述組合物其各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常 規(guī)生產(chǎn)方法制備，如使活性成份與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
10. 權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的用途，所述組合物可以含有治療有效量的上述化合 物為活性成份，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
【文檔編號(hào)】A61P3/06GK104224781SQ201310247772
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月21日
【發(fā)明者】司書毅, 洪斌, 許艷妮, 賈曉健, 李永臻, 劉暢, 王麗, 劉祺 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所