新癀片中藥成分對吲哚美辛在肝腎胃腸減毒方面的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開一種新癀片中藥成分對吲哚美辛在肝腎胃腸減毒方面的用途。其中，新癀片的中藥成分主要包括腫節(jié)風、三七、人工牛黃、豬膽汁膏、肖梵天花、珍珠層粉、水牛角濃縮粉、紅曲。通過藥理實驗發(fā)現(xiàn)，新癀片中的中藥成分對吲哚美辛具有減毒作用，本發(fā)明利用該作用機理，將新癀片用于新藥的研制當中，具有廣泛的應用前景。
【專利說明】新癀片中藥成分對吲哚美辛在肝腎胃腸減毒方面的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新癀片中藥成分對吲哚美辛在肝腎胃腸減毒方面的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 新癀片的主要成分為腫節(jié)風、三七、人工牛黃、豬膽汁膏、肖梵天花、珍珠層粉、水 牛角濃縮粉、紅曲等，主要功效為清熱解毒，活血化瘀，消腫止痛。用于熱毒瘀血所致的咽喉 腫痛，牙痛，痹痛，脅痛，黃疸，無名腫毒等癥。
[0003] 吲哚美辛作為一種西藥，為非留體抗炎藥，具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用，本藥有抑 制環(huán)氧酶的作用致使前列腺素的合成減少以達到抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。
[0004] 吲哚美辛不良反應較布洛芬、萘普生、雙氯芬酸為多，占服用者的1/3,主要包括以 下不良反應：
[0005] L胃腸出現(xiàn)消化不良及各種胃腸道癥狀者約12. 5% -44%。有消化道潰瘍（胃、 十二指腸、空腸），合并出血者為2% -5%。這種消化性潰瘍的特點是無臨床癥狀；
[0006] 2.中樞神經(jīng)約10%-25%出現(xiàn)晨起前額痛、頭暈、憂慮、失眠等，少數(shù)有幻覺和精 神癥狀；
[0007] 3.腎由于本藥影向腎功能，尤其是老年人會出現(xiàn)一過性腎功能不全、高鉀血癥 等；
[0008] 4.造血系統(tǒng)粒細胞缺乏癥見于0. 6/100萬服用者，再生障礙見于10. 1/100萬服用 者；
[0009] 5.其他不良反應有肝損害、心絞痛、哮喘發(fā)作、髖關(guān)節(jié)病變、周圍神經(jīng)病變、皮疹 等，雖然并不多見。
[0010] 以往，新癀片主要用于清熱解毒，活血化瘀，消腫止痛，未曾見到對新癀片減毒機 理研究及應用的報道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種新癀片中藥成分對吲哚美辛在肝腎胃腸減毒方面的 用途。
[0012] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0013] 新癀片中藥成分對吲哚美辛在肝腎胃腸減毒方面的用途，其中，新癀片的中藥成 分主要包括腫節(jié)風、三七、人工牛黃、豬膽汁膏、肖梵天花、珍珠層粉、水牛角濃縮粉、紅曲。
[0014] 有益效果：
[0015] 通過藥理實驗發(fā)現(xiàn)，新癀片中的中藥成分對吲哚美辛具有減毒作用，本發(fā)明利用 該作用機理，將新癀片用于新藥的研制當中，具有廣泛的應用前景。

【具體實施方式】
[0016] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，下面通過新癀片的藥理實 驗結(jié)果來進一步說明新癀片中的中藥成分在制藥中的應用。
[0017] 1試驗目的
[0018] 研究研究新癀片中藥成分對吲哚美辛產(chǎn)生的毒性反應的減毒作用及其機制。
[0019] 供試品與對照藥物
[0020] 2. 1受試藥物
[0021] 藥物名稱：新癀片，中藥成分主要包括腫節(jié)風、三七、人工牛黃、豬膽汁膏、肖梵天 花、珍珠層粉、水牛角濃縮粉、紅曲，其中，各中藥成分用法與用量分別為：
[0022] 三七：【用法與用量】3?9g ;研粉吞服，一次1?3g。外用適量。
[0023] 腫節(jié)風：【用法與用量】9?30g。
[0024] 水牛角濃縮粉：【用法與用量】15?30g，宜先煎3小時以上。
[0025] 豬膽汁膏：【用法與用量】0. 3?0. 6g，沖服或人丸散。外用適量，研末或水調(diào)涂敷 患處。
[0026] 人工牛黃：【用法與用量】一次0. 15?0. 35g，多作配方用。外用適量敷患處。
[0027] 珍珠層粉：【用法與用量】一次1?2g。
[0028] 紅曲：【用法與用量】6?15g。
[0029] 肖梵天花：【用法與用量】5?60g。
[0030] 性質(zhì)：淡棟灰色藥片
[0031] 批號：090505
[0032] 含量：消炎痛（2. 111% ) +中藥部分（85.842% ) +輔料
[0033] 保存條件：密封
[0034] 生產(chǎn)單位：廈門中藥廠有限公司
[0035] 2. 2叼丨哚美辛
[0036] 性狀：白色粉末
[0037] 批號：081201
[0038] 含量：99.0%
[0039] 保存條件：遮光、密封
[0040] 提供單位：廈門中藥廠有限公司
[0041] 2. 3陰性對照藥
[0042] 名稱：0· 5%梭甲基纖維素鈉（CMC-Na)
[0043] 性狀：白色或微黃色纖維狀粉末
[0044] 批號：F20051103
[0045] 保存條件：常溫密閉
[0046] 提供單位：國藥集團化學試劑有限公司
[0047] 3.實驗動物
[0048] 品系：SD大鼠
[0049] 等級：SPF 級
[0050] 體重：180-200g
[0051] 性別：雌雄各半
[0052] 供應單位：北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司
[0053] 生產(chǎn)單位許可證編號：SCXK(京）2007-0001
[0054] 4動物設施和動物飼養(yǎng)
[0055] 4. 1動物設施
[0056] 設施名稱：天津藥物研究院實驗動物屏障系統(tǒng)
[0057] 設施地點：天津市南開區(qū)鞍山西道308號（300193)
[0058] 許可證編號：津?qū)崉釉O施準第012號
[0059] 實驗動物使用許可證號：SYXK (津）2006-0002
[0060] 設施環(huán)境：溫度維持在20?25°C，相對濕度維持在40?70%，通風次數(shù)為10-15 次/小時全新風，光照為12小時明、12小時暗。
[0061] 4. 2動物飼養(yǎng)
[0062] 4. 2. 1動物飼料
[0063] 名稱：大鼠全價營養(yǎng)塊料
[0064] 供應商：天津市華容實驗動物科技有限公司生產(chǎn)
[0065] 4. 2. 2 飲用水
[0066] 自來水
[0067] 4. 2. 3飼養(yǎng)管理
[0068] 動物的日常飼養(yǎng)管理由動物保障部負責。每日為動物提供足夠的塊料和新鮮的飲 用水。飲水瓶每周滅菌處理一次。
[0069] 5.主要試劑
[0070] 5. 1C0X-1、C0X2、PEG2ELISA 測定試劑盒
[0071] 生產(chǎn)廠家：ADLITTERAM DIAGN0STICLAB0RAT0RIES
[0072] 5· 2N0、GSH測定試劑盒
[0073] 生產(chǎn)廠家：南京建成生物工程研究所
[0074] 5. 3基因芯片
[0075] 芯片類型：Affymetri X Rat-2· Omi croarray
[0076] 分析軟件：dChip (Dec. 2009version)
[0077] 5. 4TRIzol Reagent, Invitrogen Life Technologies
[0078] 5. 5Water，Molecular Biology Grade，Cambrex，批號：0000077674
[0079] 5. 6Bovine SerumAlbumin(BSA) solution(50mg/mL)
[0080] 5. 7Herring Sperm DNA，Promega Corporation，批號：27354408
[0081] 5· 85M NaCl，Ambion，1004010 ;EDTA Di sodium Sal t，0· 5MsoIut ion， Sigma-Aldrich，批號：0808006
[0082] 5. 9DMS0, Sigma-Aldrich，批號：108K0185,配制 cocktail
[0083] 5. IOR-Phycoerythrin Streptavidi n，Molecular Probes，批號：673582
[0084] 5. IIGoatIgG，Reagent Grade，Sigma-Aldrich，批號：047K7435
[0085] 5. 12Ant i-streptavi din ant ibody (goat) , biotinylated, Vector Laboratories，批號：V0430
[0086] 5. 13M0PS，F(xiàn)reeAcid，MB Grade，Calbiochem，批號：D00070894
[0087] 5. HBleach (5. 25 % Sodium Hypochlorite)，500ml，Sigma-Aldrich，批號： 050K0237
[0088] 5. 15Agarose，BBI，批號：GS1024B1008C.
[0089] 6主要儀器
[0090] 6. 1BI0-RAD 酶標儀，美國 BIO-RAD 公司
[0091] 6. 2DK型電熱恒溫水浴鍋，上海精宏實驗設備有限公司
[0092] 6. 3QZX-C空氣浴振蕩器，哈爾濱市東明醫(yī)療儀器廠
[0093] 6. 4實驗平臺：本實驗所采用的是Affymetrix GeneChip3000TG System,具體包 括：
[0094] Scanner 3000 7G4C withAutoloader 芯片掃描儀
[0095] Scanner 3〇00 Workstation 掃描工作站
[0096] Fluidics Station 450 芯片洗漆工作站
[0097] Hybridizati on 0vcn640 芯片雜交爐
[0098] 6. 5Heatblock(CHB-202&HB_202)，杭州博日
[0099] 6. 6Gel Electrophoresis Unit，北京六一儀器廠
[0100] 6. 7GeneAmpPCR System9700 金版，Applied Biosystems
[0101] 6. 8Centrifuge(5415D), Eppendorf
[0102] 6· 9 磁力架，Invitrogen
[0103] 實驗方法與結(jié)果
[0104] 7. 1新癀片、吲哚美辛大鼠灌胃給藥1個月毒性試驗及新癀片中藥成分對其減毒 作用
[0105] 選用SD大鼠并進行分組，設正常對照組、新癀片低、中、高劑量組，以及吲哚美辛 低、中、高劑量組（相當于上述劑量新癀片中所含吲哚美辛劑量），分別灌胃給予45mg/kg、 90mg/kg、180mg/kg劑量的新癀片及0· 95mg/kg、l. 9mg/kg、3. 8mg/kg劑量的卩引哚美辛（與 新癀片各組所含吲哚美辛劑量相當），正常對照組灌胃等體積的純凈水。每日1次，每周給 藥6次，連續(xù)給予1個月。實驗期間每日觀察動物狀態(tài)，記錄動物死亡數(shù)；給藥1個月結(jié)束 檢測血液學、血液生化、臟器系數(shù)等指標并進行組織病理學檢查。
[0106] 試驗結(jié)果顯示（見表1-1)，吲哚美辛高劑量組、新癀片高劑量組分別于給藥第4天 和給藥第5天出現(xiàn)動物瀕死及死亡，給藥1個月結(jié)束時，雄性大鼠吲哚美辛高劑量組死亡14 只，新癀片高劑量組死亡6只（p<0. 05);雌性大鼠吲哚美辛高劑量組死亡16只，新癀片 高劑量組死亡5只（p < 0. 01)。瀕死動物死亡前出現(xiàn)黑便、消瘦、弓背、皮毛不順、鼻部有紅 色分泌物、皮膚蒼白等異常現(xiàn)象，剖檢發(fā)現(xiàn)腹水、腸穿孔等現(xiàn)象，解剖檢查，可見腹腔臟器重 度粘連呈團塊狀，腸穿孔是造成其死亡的原因。新癀片高劑量組死亡動物數(shù)明顯少于同劑 量吲哚美辛組，證明新癀片中藥部分能顯著抑制吲哚美辛引起的大鼠腸穿孔，減少死亡動 物數(shù)。
[0107] 吲哚美辛高劑量給藥1個月即可引起存活動物血液學WBC升高，RBC、HB、HCT顯 著降低，MCV、MCH、Ret、PLT顯著升高；引起血液生化AST、BUN、Crea、CK、K+顯著升高，TP、 ALB、TBIL顯著降低等改變；對大鼠肝、腎、脾系數(shù)有一定的影響，而新癀片高劑量則未見上 述相同指標改變。表明新癀片中藥部分可改善吲哚美辛引起的血液學及血液生化的改變， 對肝腎等器官有一定保護作用。（見表1-2,1-3,1-4,1-5,1-6)
[0108] 組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)瀕死動物主要病理改變是空、回腸部分黏膜的壞死、脫落、出 血、穿孔，進而引起腹腔的炎癥變化及失血后的代償性變化（如脾髓外造血、腸被膜增厚）。 給藥1個月活殺動物，吲哚美辛高劑量即有2只動物見部分小腸黏膜壞死，并與周圍腸管粘 連。結(jié)果同樣證明新癀片中藥成分對動物病理改變有明顯保護和延緩作用。
[0109] 其他各組各項檢測指標無明顯變化。
[0110] 上述結(jié)果顯示，高劑量的吲哚美辛主要毒副作用為對胃腸系統(tǒng)損傷，因腸穿孔造 成動物死亡；胃腸損傷亦造成失血，進而引發(fā)血液系統(tǒng)指標的改變；同時其對肝腎臟器系 數(shù)及其相關(guān)的生化指標亦有明顯影響，表現(xiàn)為肝腎毒性，而新癀片中藥成分對其上述毒副 作用有明顯的抑制和改善。

【權(quán)利要求】
1.新癀片中藥成分對吲哚美辛在肝腎胃腸減毒方面的用途。
【文檔編號】A61P1/04GK104337852SQ201310340045
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年8月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月3日
【發(fā)明者】南淑華, 劉靜, 墻世發(fā), 申秀萍, 鄭珊珊, 楊惠婉, 王杰, 包俠萍, 關(guān)斌, 胡金芳, 王春鳳, 賴志成, 陽麗華, 肖順彪 申請人:廈門中藥廠有限公司