一種視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統制備方法及其應用。本發明選用聚乙二醇作為兩親性材料親水段，視黃酸作為疏水段，包載疏水性化療藥物，形成共遞藥的膠束給藥系統。本發明提供了材料合成的路線，其具合成路線簡單，產率高，成本低，具有工業化生產的應用前景的優點。本發明還提供了膠束給藥系統的制備，所得膠束具有載藥量高，穩定性好，聯合藥效顯著，可進一步提供臨床應用。
【專利說明】一種視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬藥學領域，涉及給藥膠束系統，具體涉及一種視黃酸和紫杉醇共遞藥的 膠束給藥系統及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 現有技術公開了視黃酸是動物體內維生素A (視黃醇）的代謝中間產物，有全反式 維甲酸（ATRA)、3-4雙脫氫維甲酸（ddRA)和9-順式維甲酸（9-CRA)等。研究顯示，視黃酸 進入細胞后與視黃酸受體（RAR)和視黃素X受體（RXR)結合，它們作為配體激活的轉錄因 子，與視黃酸應答元件結合，從而調控靶基因的表達。作為誘導分化劑，視黃酸已成功地用 于治療急性早幼粒細胞白血病等，如80年代，上海瑞金醫院在世界上首次應用ATRA治療人 急性早幼粒細胞白血病（APL)，并獲得巨大成功。還有研究報道，視黃酸能抑制某些腫瘤細 胞的侵襲與轉移。
[0003] 紫杉醇（PTX)于1967年在美國國家癌癥研究所被發現，MonroeE. Wall和Mansukh C. Wani從太平洋紅豆杉的樹皮中分離得到這種物質，其屬于有絲分裂中的微管抑制劑，具 有聚合和穩定細胞內微管的作用，可阻斷細胞于細胞周期之G2與M期，使癌細胞復制受阻 而發生凋亡。已有報道在體外乳腺癌模型上發現ATRA和PTX具有協同殺腫瘤細胞作用，其 作用機制大致如下：ATRA可以上調Bcl-2的磷酸化水平，增加腫瘤細胞對PTX的敏感性。某 項試驗性的臨床二期實驗中發現，ATRA (Vesanoid)和PTX (Taxol)聯用在乳腺癌復發和 轉移病人上取得良好的結果。然而，臨床實踐顯示，上述藥物均存在溶解度差的問題，臨床 實踐中使用的劑型多添加輔料，如PTX使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇助溶，其中聚氧乙烯蓖 麻油可引起嚴重的不良反應，包括過敏反應和神經毒性等；此外，所述的ATRA (Vesanoid) 和PTX (Taxol)兩種藥物需分別給藥，且不能保證藥物達到腫瘤部位濃度的比例。
[0004] 膠束是指在水溶液中加入兩親性材料后，溶液的界面張力迅速下降，當達到表面 活性劑飽和濃度時趨于最低值，繼續加入表面活性劑，其分子轉入溶液內部，形成親水基團 向外，疏水基團向內的分子締合體。膠束已經廣泛應用于藥物制劑研究領域，它能顯著增加 被包載藥物的溶解度。但，傳統的兩親性材料，由于其CMC值較高，因此常存在如下缺陷：所 形成的膠束穩定性較差，抗稀釋能力弱等，因此，本發明的 申請人:擬提供一種新的材料來彌 補以上的不足。


【發明內容】

[0005] 本發明的目的是構建一種簡單、穩定、載藥量高的膠束給藥系統，實現有效的聯合 抗腫瘤治療，同時避免由輔料引起的毒性，具體的，本發明提供了一種視黃酸和紫杉醇共遞 藥的膠束給藥系統。
[0006] 本發明的進一步目的是提供了所述的膠束給藥系統的制備方法
[0007] 本發明采用具有結構特性的，低CMC值，可控的親水疏水段比的一端線性一端分 支狀的兩親性材料作為膠束材料親水段，本發明的實施例中選用聚乙二醇5000 (PEG)作為 膠束材料親水段，視黃酸作為疏水片段，包載疏水性化療藥物，形成共遞藥系統。
[0008] 更具體的，本發明中，選用PEG作為親水段，RA作為疏水段，兩者以一定的比例連 接，形成一端線性一端分支狀的高分子兩親性材料，并與疏水性藥物自組裝形成膠束給藥 系統；
[0009] 所述的兩親性材料其結構通式如式A所示：
[0010]
[0011] 式A 中：

【權利要求】
1. 一種視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統，其特征在于，選用PEG作為親水段，RA 作為疏水段，兩者W-定的比例連接，形成一端線性一端分支狀的高分子兩親性材料，并與 疏水性藥物自組裝形成膠束給藥系統。
2. 按權利要求1所述的視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統，其特征在于，所述的 兩親性材料，其結構通式為式A :
式A中： n代表PEG的不同聚合度，其分子量為2000-20000 ; R代表RA的類似物，選自全反式維甲酸（ATRA)、3-4雙脫氨維甲酸（ddRA)或9-順式維 甲酸（9-cRA)。
3. 按權利要求2所述的視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統，其特征在于，式A中： 所述的PEG的分子量為5000或10000 ; 所述的RA的類似物是全反式維甲酸（ATRA)。
4. 按權利要求2所述的視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統，其特征在于，兩親性 材料為下述兩個化合物， (1) 式A中，PEG聚合度為5000, R為ATRA ; (2) 式A中，PEG聚合度為10000, R為ATRA。
5. 按權利要求2所述的視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統，其特征在于，所述的 兩親性材料按下述的方法制備，采用PEG-OH作為起始原料，亞予基-2, 2-雙（氧基甲基） 丙酸酢作為醋化活性原料，經過醋化催化加氨3個循環，得到PEG-OHs。
6. 按權利要求5所述的視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統，其特征在于，兩親性 材料制備方法中，通過下述方法制備催化劑DPTS ;對甲苯賴酸（TsOH.馬0)溶于甲苯中，加熱 回流除去結晶水，加入二甲氨基化巧（DMAP)，locrc反應比，過濾得到白色固體。
7. 制備權利要求1所述的膠束給藥系統的方法，其特征在于， 將兩親性材料溶解于有機溶劑；甲醇，己醇，二氯甲焼，氯仿或己膳中，制得材料溶液； 將疏水性藥物溶解于有機溶劑；甲醇，己醇，二氯甲焼，氯仿或己膳中，制得藥物溶液；制得 的材料與藥物溶液按質量比混合，旋轉蒸干，形成材料和藥物混合物膜，加入生理鹽水或葡 萄糖溶液，超聲分散，形成膠束遞藥系統。
8. 按權利要求7所述的方法，其特征在于， 步驟1)所述的材料溶液濃度為0. 3-30mg/ml，優選為1-lOmg/ml ;藥物溶液濃度為
0. 03-3mg/ml，優選為0. 3-3mg/ml ;步驟2)所述的材料與藥物溶液質量比為30-1:1，優選為 20-2:1 ;步驟2)所述的超聲時間為Imin-lOh，優選為lOmin-lh。
9. 按權利要求7所述的方法，其特征在于， 步驟1)所述的材料溶液濃度為1-lOmg/ml ;藥物溶液濃度為0. 3-3mg/ml ;步驟2)所述 的材料與藥物溶液質量比為20-2:1 ;步驟2)所述的超聲時間為lOmin-化。
10. 按權利要求1所述的視黃酸和紫杉醇共遞藥的膠束給藥系統，其特征在于，所述的 包載的疏水性化療藥物選自括紫杉醇、多柔比星或喜樹堿。
【文檔編號】A61K31/4745GK104414973SQ201310368364
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月21日 優先權日:2013年8月21日
【發明者】李劍峰, 蔣晨 申請人:復旦大學