法尼基硫代水楊酸-核苷綴合物、其制備方法及其醫藥用途
【專利摘要】本發明提供了一類法尼基硫代水楊酸-核苷綴合物及其藥學上可接受的鹽，具有下述通式Ⅰ的結構：通式Ⅰ中：X=H，F，Cl或Br；R1代表H、OH、OAc、SH、-OP(O)(OH)2、-OPO3HNa、-OP(O)(ONa)2、-OPO3HK或-OP(O)(OK)2；R2代表H、OH、OAc或OCH3；R3代表H、OH、F、CN、OAc或OCH3；R4代表H、OH、F、CN、OAc或OCH3。本發明還提供了上述法尼基硫代水楊酸-核苷綴合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法以及含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【專利說明】法尼基硫代水楊酸-核苷綴合物、其制備方法及其醫藥用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及ー類法尼基硫代水楊酸-核苷綴合物及其藥學上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]全反式法尼基硫代水楊酸(簡稱:FTA，商品名:Salirasib)是第一個基于法尼基的Ras蛋白抑制劑，能夠競爭性取代F-Ras和F-Ras突變蛋白與半乳凝素結合，抑制由Ras引發下游信號通路(包括Raf和P13K信號通路)和mT0R(腫瘤發生的刺激器，它能夠依靠或者獨立地打開P13K信號通路)，從而促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的生長。然而，FTA雖已處于II期臨床研究，但由于其無法強有力地阻止及逆轉惡性腫瘤發展進程，且臨床治療效果不高，使用劑量大，臨床上通常需要和其他具有細胞毒作用的抗腫瘤藥聯合治療。
[0003]
【權利要求】
1.一種法尼基硫代水楊酸-核苷綴合物及其藥學上可接受的鹽，具有下述通式I的結構:
2.如權利要求1所述的法尼基硫代水楊酸-核苷綴合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述通式I的結構中的x,R1,R2,R3,R4選自如下組合:
X=H, R1=OH, R2=OH, R3=F, R4=F ；
或者 X=H，R1=OH, R2=OH, R3=H, R4=OH ；
或者 X=H，R1=OH, R2=OH, R3=H, R4=CN ；
或者 X=F，R1=H, R2=OH, R3=OH, R4=H ；
或者 X=H，R1=OH, R2=H, R3=H, R4=OH ；
或者 X=H，R1=OH, R2=OCH3, R3=F, R4=F ；
或者 X=C1，R1=H, R2=OCH3, R3=OCH3, R4=H ；
或者 X=H，R1=OPO3HNa, R2=OH, R3=F, R4=F ；
或者 X=H, R1=OP(O) (OH)2, R2=OH, R3=F, R4=F ；
或者 X=H, R1=OPO3HK, R2=OH, R3=H, R4=OH ；
或者 X=H，R1=OP(O) (ONa)2, R2=OH, R3=H, R4=CN ；
或者 X=H，R1=OAc, R2=OH, R3=F, R4=F ；
或者 X=H, R1=OAc, R2=OAc, R3=F, R4=F ；
或者 X=H，R1=OAc, R2=OH, R3=H, R4=OH ；
或者 X=H，R1=OAc, R2=OAc, R3=H, R4=OAc ；
或者 X=H，R1=OAc, R2=OH, R3=H, R4=CN。
3.權利要求1或2所述的法尼基硫代水楊酸-核苷綴合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，合成路線如下所示:
4.權利要求1或2所述的法尼基硫代水楊酸-核苷綴合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，合成路線如下所示:
5.如權利要求4所述的法尼基硫代水楊酸-核苷綴合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，在步驟c之后還包括步驟d:將化合物4與膦酰化試劑或者乙酰化試劑反應，得到化合物5 ； 合成路線如下所示:
6.如權利要求4所述的法尼基硫代水楊酸-核苷綴合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，在步驟c之后還包括步驟e:將化合物4與乙酰化試劑反應，得到化合物`6 ;合成路線如下所示:
7.—種藥物組合物，含有權利要求1或2所述的法尼基硫代水楊酸-核苷綴合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的輔料。
8.如權利要求1或2所述的法尼基硫代水楊酸-核苷綴合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療和/或預防腫瘤藥物中的應用。
9.如權利要求7所述的應用，其特征在于所述治療和/或預防腫瘤藥物為治療和/或預防肝癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌，腦癌，結腸癌及胃癌腫瘤藥物。
【文檔編號】A61K31/7068GK103450301SQ201310407846
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月9日 優先權日:2013年9月9日
【發明者】凌勇, 楊宇民, 王新楊, 王志強, 豐楠楠, 郭益冰, 王雪敏, 顏森森 申請人:南通大學