一種替米沙坦氨氯地平雙層片及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種替米沙坦氨氯地平雙層片，它是由如下重量配比的原輔料制備而成的制劑：替米沙坦層：替米沙坦80份、氫氧化鈉5～7份、聚維酮K30?22～26份、葡甲胺22～26份、山梨醇277～400份、硬脂酸鎂6～10份；氨氯地平層：苯磺酸氨氯地平6.934份、微晶纖維素80～120份、預交化淀粉50～135份、淀粉3～23份、黃氧化鐵0.7～1.3份、二氧化硅0.7～1.3份、硬脂酸鎂0.7～1.3份。本發明意外地發現，對氨氯地平層中輔料進行細微調整所得的雙層片，在加速穩定性試驗中，溶出釋放穩定，且有關物質含量低，變化范圍更小，表明本發明雙層片穩定性更優異，有效改善了產品的安全性。
【專利說明】一種替米沙坦氨氯地平雙層片及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種替米沙坦氨氯地平雙層片及其制備方法。
【背景技術】
[0002]高血壓是最通常的心血管病，是全球范圍內的重大公共衛生問題。2004年的中國居民營養與健康現狀調查結果顯示，我國18歲及以上居民高血壓患病率18.8%，估計全國患病人數超過1.6億。歐洲心血管和高血壓協作委員會2007年發表的高血壓診療指南中明確指出，絕大多數的原發性高血壓患者，尤其是基礎血壓較高的患者都需要使用2種以上的藥物治療，無法用單一藥物實現控制高血壓的目的。2009年10月16日美國FDA批準了德國勃林格殷格翰制藥公司的替米沙坦氨氯地平復合制劑上市(商品名Twynsta)，用于治療聞血壓。
[0003]專利申請號:200580033928.9，公開了一種替米沙坦氨氯地平雙層片，解決了因氨氯地平與替米沙坦的基本組分不相容性而引起的穩定性問題。然而，研究發現，上述雙層片在加速穩定性試驗后，氨氯地平層的溶出度會降低，并且，各層中有關物質含量也相對較聞。

【發明內容】

[0004]本發明的目的在于提供一種穩定性更好的替米沙坦氨氯地平雙層片及其制備方法。
[0005]本發明提供了一種替米沙坦氨氯地平雙層片，它是由如下重量配比的原輔料制備而成的制劑:
[0006]替米沙坦層:
[0007]替米沙坦80份、氫氧化鈉5~7份、聚維酮K3022~26份、葡甲胺22~26份、山梨醇277~400份、硬脂酸鎂6~10份；
[0008]氨氯地平層:
[0009]苯磺酸氨氯地平6.934份、微晶纖維素80~120份、預交化淀粉50~135份、淀粉3~23份、黃氧化鐵0.7~1.3份、二氧化硅0.7~1.3份、硬脂酸鎂0.7~1.3份。
[0010]進一步地，它是由如下重量配比的原輔料制備而成的制劑:
[0011]替米沙坦層:
[0012]替米沙坦80份、氫氧化鈉6.72份、聚維酮K3024份、葡甲胺24份、山梨醇277~400份、硬脂酸鎂8份；
[0013]氨氯地平層:
[0014]苯磺酸氨氯地平6.934份、微晶纖維素100份、預膠化淀粉50~135份、淀粉3~23份、黃氧化鐵I份、二氧化硅I份、硬脂酸鎂I份。
[0015]優選地，替米沙坦層中，山梨醇用量為337.28份；氨氯地平層中，預膠化淀粉用量為72.056份、淀粉用量為18份。[0016]本發明還提供了上述雙層片的制備方法，它包括如下操作步驟:
[0017](I)按重量配比稱取原輔料；
[0018](2)在40_60°C下，分別將處方量的氫氧化鈉、替米沙坦、聚維酮K30和葡甲胺加入水中，溶解，直至完全澄清，將制備的溶液經噴霧干燥，所得干燥物與山梨醇一起制粒，再加入硬脂酸鎂，混勻，即得替米沙坦層顆粒；
[0019](3)將苯磺酸氨氯地平與微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉和黃氧化鐵和二氧化硅混合制粒，再加入硬脂酸鎂，混勻，即得氨氯地平層顆粒；
[0020](4)取替米沙坦層顆粒和氨氯地平層顆粒，壓制雙層片，即得。
[0021]進一步地，步驟(2)中，替米沙坦與水的重量比為1:5。
[0022]進一步地，步驟(2)中，所述噴霧干燥的條件如下:噴霧速度約為
[0023]1.0-3.0Kg/h,噴霧干燥器出口尾氣溫度約為80_90°C。
[0024]發明人意外地發現，對氨氯地平層中輔料進行細微調整所得的雙層片，在加速穩定性試驗中，溶出釋放穩定，且有關物質含量低，變化范圍更小，表明本發明雙層片穩定性更優異，有效改善了產品的安全性。
【具體實施方式】
[0025]實施例1本發明雙層片的制備
[0026]處方:
[0027]替米沙坦層:
[0028]替米沙坦80g、氫氧化鈉5~7g、聚維酮K3022~26g、葡甲胺22~26g、山梨醇277~400g、硬脂酸鎂6~IOg ;
[0029]氨氯地平層:
[0030]苯磺酸氨氯地平6.934g、微晶纖維素80~120g、預交化淀粉50~135g、淀粉3~23g、黃氧化鐵0.7~1.3g、二氧化硅0.7~1.3g、硬脂酸鎂0.7~1.3g。
[0031]制備方法:
[0032]①替米沙坦層顆粒的制備
[0033]在40°C -60°C下，將處方量的純化水置入合適的不銹鋼容器中，在攪拌下，分別將處方量的氫氧化鈉、替米沙坦、聚維酮K30和葡甲胺加入水中，使之溶解，直到完全澄清。制得堿性溶液，備用；
[0034]將上述溶液噴入噴霧干燥器中，噴霧速度約為1.0-3.0Kg/h,控制噴霧干燥器出口尾氣溫度約為80-90°C，干燥得到白色至類白色的細粉，控制物料的水份< 3.0%。得到的噴霧干燥物(即替米沙坦鈉)，備用。
[0035]按處方比例，用實際所得替米沙坦鈉鹽干燥物量折算山梨醇的用量，并置于混合制粒機開啟高速檔，攪拌混合15分鐘，用22目篩干法制粒機制粒，用20目篩整粒。與處方量的硬脂酸鎂置于三維搖擺混合機，混合15分鐘，制得替米沙坦層顆粒。測定中間體含量，備用。
[0036]②氨氯地平層顆粒的制備
[0037]將處方量的苯磺酸氨氯地平和其它輔料分別過80目篩，備用；
[0038]將已過篩的氨氯地平與微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉和黃氧化鐵和二氧化硅置于混合制粒機開啟高速檔，攪拌混合15分鐘，用22目篩干法制粒機制粒，用20目篩整粒。加入已過篩的硬脂酸鎂置于三維搖擺混合機，混合15分鐘，制得氨氯地平層顆粒。測定中間體含量，備用。
[0039]③雙層片的制備
[0040]將環境的相對濕度(RH%)控制在50%以下，將以上兩種顆粒，按照劑量，壓制成雙層片，片硬度控制在8-12Kg。檢驗，包裝，得成品。
[0041]實施例2本發明處方的篩選
[0042]I)替米沙坦鈉鹽干燥物的制備
[0043]參考以上處方及相關文獻，考慮環保，盡量不采用有機溶劑。因此，以水為溶劑，替米沙坦鈉鹽干燥物的處方具體見下表1。
[0044]表1替米沙坦鈉鹽干燥物處方
[0045]
【權利要求】
1.一種替米沙坦氨氯地平雙層片，其特征在于:它是由如下重量配比的原輔料制備而成的制劑: 替米沙坦層: 替米沙坦80份、氫氧化鈉5~7份、聚維酮K3022~26份、葡甲胺22~26份、山梨醇277~400份、硬脂酸鎂6~10份； 氨氯地平層: 苯磺酸氨氯地平6.934份、微晶纖維素80~120份、預交化淀粉50~135份、淀粉3~23份、黃氧化鐵0.7~1.3份、二氧化硅0.7~1.3份、硬脂酸鎂0.7~1.3份。
2.根據權利要求1所述的替米沙坦氨氯地平雙層片，其特征在于:它是由如下重量配比的原輔料制備而成的制劑: 替米沙坦層: 替米沙坦80份、氫氧化鈉6.72份、聚維酮K3024份、葡甲胺24份、山梨醇277~400份、硬脂酸鎂8份； 氨氯地平層: 苯磺酸氨氯地平6.934份、微晶纖維素100份、預膠化淀粉50~135份、淀粉3~23份、黃氧化鐵I份、二氧化硅I份、硬脂酸鎂I份。
3.根據權利要求2所述的替米沙坦氨氯地平雙層片，其特征在于:替米沙坦層中，山梨醇用量為337.28份；氨氯地平層中，預膠化淀粉用量為72.056份、淀粉用量為18份。
4.權利要求1~3任意一項所述雙層片的制備方法，其特征在于:它包括如下操作步驟: (1)按重量配比稱取原輔料； (2)在40-60°C下，分別將處方量的氫氧化鈉、替米沙坦、聚維酮K30和葡甲胺加入水中，溶解，直至完全澄清，將制備的溶液經噴霧干燥，所得干燥物與山梨醇一起制粒，再加入硬脂酸鎂，混勻，即得替米沙坦層顆粒； (3)將苯磺酸氨氯地平與微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉和黃氧化鐵和二氧化硅混合制粒，再加入硬脂酸鎂，混勻，即得氨氯地平層顆粒； (4)取替米沙坦層顆粒和氨氯地平層顆粒，壓制雙層片，即得。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，替米沙坦與水的重量比為 1:5。
6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述噴霧干燥的條件如下:噴霧速度約為1.0-3.0Kg/h,噴霧干燥器出口尾氣溫度為80-90°C。
【文檔編號】A61P9/12GK103463082SQ201310411019
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月10日 優先權日:2013年9月10日
【發明者】吳品江, 周唯蘭, 馬英花, 周芯宇, 李元波, 藍海 申請人:揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司