復方氨維膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種日服2次的復方氨維膠囊及其制備方法。本發明以11種氨基酸和6種維生素為活性成分，加入適量氨基酸穩定劑，以親水性的乳糖和成形性好的微晶纖維素為稀釋劑，以擠出滾圓技術制濕顆粒劑和流化床包衣技術包衣分別制備出三種不同顏色的顆粒，并裝入硬膠囊中。三種顆粒分開制備可以提高制劑穩定性。復方氨維膠囊主要用于各種疾病所導致的低蛋白血癥的輔助治療及外科術后或惡性腫瘤的營養補充治療。本發明制備工藝簡單，易于實現規模化生產。
【專利說明】復方氨維膠囊及其制備方法
[0001]【技術領域】:本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及復方氨維膠囊及其制備方法，該復方制劑主要用于各種疾病所導致的低蛋白血癥的輔助治療及外科術后或惡性腫瘤的營養補充治療。
[0002]【背景技術】:蛋白質營養不良又稱水腫性營養不良或低蛋白血癥。蛋白質是機體組織細胞的基本成份，人體的一切組織細胞都含有蛋白質。身體的生長發育，衰老細胞的更新，組織損傷后的修復都離不開蛋白質。蛋白質還是酶、激素和抗體等不可缺少的重要成份。由于蛋白質是兩性離子，它具有緩沖作用。蛋白質還是保持體內水分和控制水分分布的決定因素，也是熱能的來源之一，Ig蛋白質在體內可以產生16.6千焦熱能。如兒童蛋白質營養不足，不僅影響其身體發育和智力發育，還會使整個生理處于異常狀態，免疫功能低下，對傳染病的抵抗力下降。
[0003]作為機體內第一營養要素的蛋白質，它在食物營養中的作用是顯而易見的，但它在人體內并不能直接被利用，而是通過變成氨基酸小分子后被利用的。即它在人體的胃腸道內并不直接被人體所吸收，而是在胃腸道中經過多種消化酶的作用，將高分子蛋白質分解為低分子的多肽或氨基酸后，在小腸內被吸收，沿著肝門靜脈進入肝臟。一部分氨基酸在肝臟內進行分解或合成蛋白質；另一部分氨基酸繼續隨血液分布到各個組織器官，任其選用，合成各種特異性的組織蛋白質。因此，人體對蛋白質的需要實際上是對氨基酸的需要。此外氨基酸還能起氮平衡的作用；可以轉變為糖和脂肪，提供人體所需的能量以及參與構成酶、激素及部分維生素，在調節生理機能和催化代謝過程中起著十分重要的作用。
[0004]維生素是人和動物營養、生長所必需的某些少量有機化合物，對機體的新陳代謝、生長、發育、健康有極重要作用。如果長期缺乏某種維生素，就會引起生 理機能障礙而發生某種疾病，一般由食物中獲得。B族維生素對促進紅細胞的成熟，維持神經系統的正常功能有重要作用，維生素E具有抗衰老作用。
[0005]復方氨維膠囊由11種氨基酸和6種維生素組成，分別制成三種不同顏色的薄膜包衣顆粒，填充于硬膠囊中，用于各種疾病所導致的低蛋白血癥的輔助治療及外科手術后或惡性腫瘤的營養補充治療。其氨基酸組分包括異亮氨酸18mg、亮氨酸10mg、鹽酸賴氨酸21.75mg、苯丙氨酸7.5mg、蘇氨酸4.0mg、纟顏氨酸6.0mg、色氨酸5.0mg、蛋氨酸18.0mg、鹽酸精氨酸10.0mg、谷氨酸15.0mg及甘氨酸25.0mg ;其維生素組分為維生素B1硝酸鹽7.5mg、維生素B22.5mg、維生素B67.0mg、維生素E2.0mg、煙酰胺15.0mg及葉酸0.5mg。
[0006]通過文獻資料及影響因素的考察，復方氨基酸和維生素對溫度、濕度、光照具有不同程度的敏感性，因此在處方中加入絡合劑EDTA-2Na和抗氧化劑無水亞硫酸鈉起穩定作用。
[0007]微丸制備過程采用擠出滾圓工藝，選用成型性好的微晶纖維素作為載體能夠達到比較理想的效果；而此工藝制得的微丸硬度較大，處方加入親水性的乳糖和超級崩解劑羧甲基淀粉鈉，以明顯改善微丸的崩解，促進藥物的溶出。制備工藝簡單，易于實現規模化生產。
[0008]
【發明內容】
:本發明的目的是提供一種復方氨維膠囊及其制備方法。[0009]本發明提供了一種每日服用2次的復方氨維膠囊，其組成如下:
[0010](a)含有11種氨基酸或其鹽于組合物中，所述組合物選自:
[0011](I)至少一種活性成分，所述的氨基酸或其鹽占所述組合物的50-60重量％ ；
[0012](2)0-0.7重量％無水亞硫酸鈉和O-0.5重量％乙二胺四乙酸二鈉；
[0013](3)至少一種稀釋劑；
[0014](4)至少一種崩解劑；
[0015](b)含有5種維生素或其鹽于組合物中，所述組合物選自:
[0016](I)至少一種活性成分，所述的維生素或其鹽占所述組合物的30-40重量％ ；
[0017](2)至少一種稀釋劑；
[0018](3)至少一種崩解劑；
[0019](c)含有葉酸于組合物中，所述組合物選自:
[0020](I)至少一種活性成分，所述的葉酸占所述組合物的1-2重量％ ；
[0021](2)至少一種稀釋劑；
[0022](3)至少一種崩解劑；
[0023](d)各組合物分別于擠出滾圓制濕顆粒使所制組合物成型；
[0024](e)各組合物濕顆粒干燥后分別于流化床包薄膜衣使顆粒圓整光潔；
[0025](f)各組合物包薄膜衣后按處方量分別裝入膠囊殼中成三種組分的復方制劑；
[0026]本發明中稀釋劑選自乳糖，微晶纖維素。
[0027]本發明中崩解劑可促進微丸的溶出，其特征在于選自羧甲基淀粉鈉。
[0028]本發明中包衣材料選自羥丙甲纖維素。
[0029]本發明中抗氧劑可防止氨基酸被氧化，增加氨基酸的穩定性，其特征在于選自無水亞硫酸鈉。[0030]本發明中金屬離子絡合劑可以防止氨基酸與金屬離子反應，增加氨基酸的穩定性，其特征在于選自乙二胺四乙酸二鈉。
[0031]本發明中制備方法，其特征在于所述的氨基酸、維生素和葉酸及其鹽與分別與所述的輔料進行混合，形成混合物，向所述的混合物中分別加入水制軟材，分別于擠出滾圓機中制濕顆粒，干燥后分別于流化床包薄膜衣，最后按處方量分別裝入同一膠囊中形成三種組分的復方制劑。
[0032]本發明的一個目的提供了一種能輔助治療各種疾病所致的低蛋白血癥以及術后營養補助的方法。
[0033]本發明的另一目的是提供了一種能能輔助治療各種疾病所致的低蛋白血癥以及術后營養補助的配方。
[0034]本發明的另一目的是提供了一種更為穩定的制劑技術，不僅可以提高制劑穩定性，且制備工藝簡單，易于實現規模化生產。
[0035]上述目的及其他目的可憑借本發明得以實現，本發明涉及固體口服劑型，該劑型包括11種氨基酸和6種維生素，其中劑型的體外溶出度(采用中國藥典2010年版二部附錄XC第一法在IOOrpm下于IOOOml水質緩沖液(pH在1.0-7.0溶液中37°C下測定)45min后溶出的維生素B2為不少于70 %，體外釋放率依賴pH值，在水溶液中溶出最快。【專利附圖】

【附圖說明】:
[0036]圖1為實施例1復方氨維膠囊和市售制劑在0.1mol / L的鹽酸溶液中的溶出曲線比較。
[0037]圖2為實施例1復方氨維膠囊和市售制劑在PH3.8的醋酸緩沖溶液中的溶出曲線比較。
[0038]圖3為實施例1復方氨維膠囊和市售制劑在PH6.8的磷酸緩沖溶液中的溶出曲線比較。
[0039]圖4為實施例1復方氨維膠囊和市售制劑在水中的溶出曲線比較。
[0040]圖5為實施例1復方氨維膠囊在上述四種介質中釋放曲線比較。
[0041]圖6為實施例1復方氨維膠囊三批和市售制劑在水中的釋放曲線比較。
【具體實施方式】:
[0042]實施例1
[0043](a)白色薄膜包衣顆粒
[0044]
異亮氨酸18.0mg
亮氨酸l0.0mg
鹽酸賴氨酸21.75mg
苯丙氨酸7.5mg
蘇氨酸4.0mg
纈氨酸6.0mg
色氨酸5.0mg
蛋氨酸18.0mg
鹽酸精氨酸l0.0mg
谷氨酸15.0mg
甘氛酸25.0mg
乙二胺四乙酸二鈉1.275mg
[0045]無水亞硫酸鈉1.912mg
羧甲基淀粉鈉21.25mg
乳糖21.25mg
微晶纖維素85.0mg
羥丙甲纖維素E55.24mg
[0046](b)橙色薄膜包衣顆粒
[0047]
維生素BI硝酸鹽7.5mg
維生素B22.5mg
維生素B67.0mg
維生素E2.0mg
煙酰胺15.0mg
羧甲基淀粉鈉4.65mg
乳糖4.65mg
微晶纖維素32.55mg
羥丙甲纖維素E51.53mg
(c)黃色薄膜包衣顆粒
葉酸0.5mg
羧甲基淀粉鈉2.5mg
乳糖2.5mg
微晶纖維素20mg
羥丙甲纖維素E50.51mg
[0048]實施例1復方氨維膠囊的制備工藝:
[0049](a)白色薄膜衣顆粒的制備:
[0050]①按照處方稱取除羥丙甲纖維素E5的所有成分，按等量遞增法混合均勻，用水制軟材，采用擠出滾圓機制濕顆粒，40°C干燥2h后再用流化床40°C干燥lh。
[0051]②將干燥后的顆粒于簡易流化床進行包衣，以5%羥丙甲纖維素E5的80%乙醇溶液為包衣液，薄膜包衣增重至2%左右時停止包衣。
[0052](b)橙色薄膜包衣顆粒的制備:
[0053]①按照處方稱取各原料，將維生素E溶于適量無水乙醇，其余成分等量遞增法混合均勻，用溶有維生素E的無水乙醇溶液與之混合，干燥過60目篩混合均勻，再按等量遞增法加入其余輔料(除羥丙甲纖維素E5)并混合均勻，以水為粘合劑制軟材，采用擠出滾圓機制濕顆粒，40°C干燥2h后再用流化床40°C干燥lh。
[0054]②將干燥后的顆粒于簡易流化床進行包衣，以5%羥丙甲纖維素E5的80%醇溶液為包衣液，薄膜包衣增重至2%左右時停止包衣。
[0055](C)黃色薄膜包衣顆粒的制備:
[0056]①按照處方稱取除羥丙甲纖維素E5的所有成分，按等量遞增法混合均勻，以水為粘合劑制軟材，采用擠出滾圓機制濕顆粒，40°C干燥2h后再用流化床40°C干燥lh。
[0057]②將干燥后的顆粒于簡易流化床進行包衣，以5%羥丙甲纖維素E5的80%乙醇溶液為包衣液，薄膜包衣增重至2%左右時停止包衣。
[0058](d)將三種不同顏色的顆粒裝入硬質膠囊殼中。
[0059]實施例1-實施例3復方氨維膠囊的溶出度測定方法:
[0060]按照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第一法)，以IOOOml的水為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經設定的時間點時，取溶液5ml(取完后及時補充37±0.5°C的相同溶液)，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另精密稱取維生素B2對照品適量，用水溶解制成濃度約為2.5yg / ml的對照品溶液；照含量測定項下維生素B2的色譜條件，精密量取對照品溶液與供試品溶液各10 μ 1，注入液相色譜儀；以維生素Β2峰的峰面積按外標法計算累積溶出率，繪制溶出曲線。
[0061]實施例1中復方氨維膠囊在四種介質中(0.1mol / L鹽酸溶液、ρΗ3.8醋酸鹽緩沖液、ρΗ6.8磷酸鹽緩沖液、水 )的溶出曲線圖詳見圖1-圖5，三個不同批號的制劑與市售制劑在水中的溶出曲線比較見圖6，表明維生素Β2的溶出速率隨著溶出介質pH的增加而增加，在水中溶出最快，30min時累積溶出率已達80%以上。與市售制劑相比，維生素B2在四種介質中相似因子f2值均大于50。按照實施例1制得的復方氨維膠囊微丸圓整度較好且各活性成分的穩定性良好。
[0062]實施例2
[0063](a)白色薄膜包衣顆粒
[0064]異亮氧酸18.0mg
亮氣酸l0.0mg
鹽酸賴氨酸21.75mg
苯丙氨酸7.5mg
蘇氣酸4.0mg
繳氧酸6.0mg
色氨酸5.0mg
蛋氨酸18.0mg
鹽酸精氨酸l0.0mg
谷氨酸15.0mg
甘氨酸25.0mg
乙二胺四乙酸二鈉1.275mg
無水亞硫酸納1.912mg
竣甲基淀粉納21.25mg
乳糖21.25mg
微晶纖維素85.0mg
輕丙甲纖維素E55.24mg
[0065](b)橙色薄膜包衣顆粒
[0066]
維生素BI硝酸鹽7.5mg
維生素B22.5mg
維生素B67.0mg
維生素E2.0mg
煙酰胺15.0mg
葉酸0.5mg
[0067]微晶纖維素32.55mg
羥丙甲纖維素E51.53mg
[0068]實施例2-5復方氨維膠囊的制備工藝:[0069](a)白色薄膜衣顆粒的制備:
[0070]①按照處方稱取除羥丙甲纖維素E5的所有成分，按等量遞增法混合均勻，用水制軟材，采用擠出滾圓機制濕顆粒，40°C干燥2h后再用流化床40°C干燥lh。
[0071]②將干燥后的顆粒于簡易流化床進行包衣，以5%羥丙甲纖維素E5的80%乙醇溶液，薄膜包衣增重至2%左右時停止包衣。
[0072](b)橙色薄膜包衣顆粒的制備:
[0073]①按照處方稱取各原料，將維生素E溶于適量無水乙醇，其余成分等量遞增法混合均勻，用溶有維生素E的無水乙醇溶液與之混合，干燥過60目篩混合均勻，再按等量遞增法加入其余輔料(除羥丙甲纖維素E5)并混合均勻，以水為粘合劑制軟材，采用擠出滾圓機制濕顆粒，40°C干燥2h后再用流化床40°C干燥Ih。
[0074]②將干燥后的顆粒于簡易流化床進行包衣，以5%羥丙甲纖維素E5的80%乙醇溶液，薄膜包衣增重至2%左右時停止包衣。
[0075](C)將兩種不同顏色的顆粒裝入硬膠囊中。
[0076]實施例2中所制得的微丸圓整度較好，但硬度比較大，在水中不易崩解。
[0077]實施例3
[0078](a)白色薄膜包衣顆粒
[0079]
【權利要求】
1.本發明提供了一種每日服用2次的復方氨維膠囊，其組成如下: (a)含有11種氨基酸或其鹽于組合物中，所述組合物選自: (1)至少一種活性成分，所述的氨基酸或其鹽占所述組合物的50-60重量％； (2)0-0.7重量％無水亞硫酸鈉和O-0.5重量％乙二胺四乙酸二鈉； (3)至少一種稀釋劑； (4)至少一種崩解劑； (b)含有5種維生素或其鹽于組合物中，所述組合物選自: (1)至少一種活性成分，所述的維生素或其鹽占所述組合物的30-40重量％； (2)至少一種稀釋劑； (3)至少一種崩解劑； (c)含有葉酸于組合物中，所述組合物選自: (1)至少一種活性成分，所述的葉酸占所述組合物的1-2重量％； (2)至少一種稀釋劑； (3)至少一種崩解劑； (d)各組合物分別于擠出滾圓制濕顆粒使所制組合物成型； (e)各組合物濕顆粒干燥后分別于流化床包薄膜衣使顆粒圓整光潔； (f)各組合物包薄膜衣后按處方量分別裝入膠囊殼中成三種組分的復方制劑。
2.根據權利要求1所述的制劑中，其稀釋劑選自乳糖，微晶纖維素。
3.根據權利要求1所述的制劑中，其崩解劑可促進微丸的溶出，其特征在于選自羧甲基淀粉鈉。
4.根據權利要求1所述的制劑中，其包衣材料選自羥丙甲纖維素。
5.根據權利要求1所述制劑中，其抗氧劑可防止氨基酸被氧化，增加氨基酸的穩定性，其特征在于選自無水亞硫酸鈉。
6.根據權利要求1所述制劑中，其金屬離子絡合劑可以防止氨基酸與金屬離子反應，增加氨基酸的穩定性，其特征在于選自乙二胺四乙酸二鈉。
7.根據權利要求1所述制劑中，其特征在于所述的氨基酸、維生素和葉酸及其鹽分別與所述的輔料進行混合，形成混合物，向所述的混合物中分別加入水制軟材，分別于擠出滾圓機中制濕顆粒，干燥后分別于流化床包薄膜衣，最后按處方量分別裝入同一膠囊中形成三種組分的復方制劑。
【文檔編號】A61K9/48GK103446157SQ201310418000
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月11日 優先權日:2013年9月11日
【發明者】尹莉芳, 涂秋榕, 曹林, 狄斌, 朱春莉, 李海霞 申請人:中國藥科大學