奧曲肽的受控釋放制劑的制作方法
【專利摘要】奧曲肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑，所述的制劑在至少大約兩個(gè)月期間提供治療有效量的奧曲肽的受控釋放。本文通過給予奧曲肽的受控釋放制劑提供治療肢端肥大癥、降低生長(zhǎng)激素、降低IGF-1以及治療與類癌瘤和血管活性腸多肽腫瘤有關(guān)的生理狀況的方法。
【專利說明】奧曲肽的受控釋放制劑
[0001]本申請(qǐng)是2006年3月10日遞交的PCT國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2006/008891于2007年11月9日進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)枮?00680016029.2、發(fā)明名稱為“奧曲肽的受控釋放制劑”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]申請(qǐng)?zhí)枮?00680016029.2的申請(qǐng)要求2005年3月11日提交的名為“奧曲肽的受控釋放制劑”美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)N0.60/660，930的優(yōu)先權(quán)，所述的臨時(shí)申請(qǐng)以引用的方式并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明一般地涉及能夠用于治療受激素失調(diào)影響的個(gè)體的奧曲肽藥用組合物。所述的發(fā)明優(yōu)選地被配制為受控釋放制劑。
【背景技術(shù)】
[0004]肢端肥大癥是一種當(dāng)垂體腺產(chǎn)生過量的生長(zhǎng)激素(GH)時(shí)導(dǎo)致的一種激素失調(diào)。其最常影響中年的成年人并且可導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病以及早逝。曾經(jīng)確認(rèn)，大多數(shù)患者中肢端肥大癥是可治療的，但是由于其緩慢和經(jīng)常隱性發(fā)作，其常常未被正確診斷。
[0005]本發(fā)明可以用于治療各種激素失調(diào)，包括肢端肥大癥和巨人癥。其最常見的癥狀之一是手和足的異常生長(zhǎng)。逐漸地，骨骼的變化改變患者的面部特征:額和下頜突出，鼻骨增大，牙齒間距增加。骨骼和軟骨的過度生長(zhǎng)經(jīng)常導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎。當(dāng)組織增厚時(shí)，其可以限制神經(jīng)，導(dǎo)致腕管綜合癥(Carpal Tunnel Syndrome),其特征為手的麻木和無力。其他的肢端肥大癥的特征包括厚、粗糙、油性的皮膚、皮贅；增大的唇、鼻和舌；由于增大的鼻竇和聲帶而聲音變低沉；由于上氣道阻塞而打鼾；過度出汗和皮膚氣味；疲勞和虛弱；頭痛；受損的視力；在女性中月經(jīng)周期失調(diào)`并且有時(shí)乳房排液；以及男性陽(yáng)痿。可以有身體器官的增大，包括肝、脾、腎以及心臟。
[0006]肢端肥大癥的最嚴(yán)重的健康后果是糖尿病、高血壓、以及增加的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。有肢端肥大癥的患者還將遭受增長(zhǎng)的能發(fā)展為癌癥的結(jié)腸息肉的風(fēng)險(xiǎn)。
[0007]當(dāng)產(chǎn)GH腫瘤發(fā)生在幼年中時(shí)，所導(dǎo)致的疾病被稱為巨人癥而不是肢端肥大癥。在青春期后，發(fā)生長(zhǎng)骨的生長(zhǎng)板融合，所以過量的GH產(chǎn)生在成年人中不會(huì)導(dǎo)致增長(zhǎng)的身高。在生長(zhǎng)板的融合之前，長(zhǎng)時(shí)期的暴露于過量GH導(dǎo)致增加的長(zhǎng)骨生長(zhǎng)以及增加的身高。
[0008]肢端肥大癥是由垂體腺延長(zhǎng)的GH過度產(chǎn)生所導(dǎo)致的。垂體是在大腦底部的一個(gè)小腺體，垂體產(chǎn)生幾種用以控制身體機(jī)能(例如生長(zhǎng)和發(fā)育、生殖和新陳代謝)的重要激素。GH是一級(jí)聯(lián)激素中的一部分，如其名稱所意味著的，調(diào)節(jié)身體的體格發(fā)育(physicalgrowth)。這種級(jí)聯(lián)起始于大腦名為下丘腦的部分,其制造調(diào)節(jié)垂體的多種激素。這些激素中的一種,生長(zhǎng)激素-釋放激素(GHRH)，刺激所述的垂體腺產(chǎn)生GH。另一種下丘腦激素，生長(zhǎng)激素抑制素，抑制GH的產(chǎn)生和釋放。由垂體分泌到血流中的GH導(dǎo)致肝臟中另一種激素，稱為胰島素樣生長(zhǎng)因子I (IGF-1)的產(chǎn)生。IGF-1是實(shí)際上導(dǎo)致骨骼和身體其他組織生長(zhǎng)的因子。IGF-1反過來發(fā)信號(hào)給垂體以降低GH的產(chǎn)生。GHRH、生長(zhǎng)激素抑制素、GH及IGF-1在身體內(nèi)的水平通過彼此之間以及通過睡眠、鍛煉、應(yīng)激、食物攝入和血糖水平嚴(yán)密調(diào)節(jié)。如果垂體持續(xù)地不受正常的調(diào)整機(jī)理的支配地制造GH，IGF-1的水平持續(xù)上升，導(dǎo)致骨骼生長(zhǎng)和器官增大。過量的GH還導(dǎo)致糖和脂質(zhì)新陳代謝的改變并可能導(dǎo)致糖尿病。
[0009]在超過90%的肢端肥大癥患者中，GH的過度產(chǎn)生是由稱為腺瘤的垂體腺的良性腫瘤導(dǎo)致的。這些腫瘤產(chǎn)生過量的GH，并且當(dāng)其擴(kuò)張時(shí)，壓迫周圍的腦組織，例如視覺神經(jīng)。這種擴(kuò)張導(dǎo)致常常是肢端肥大癥的癥狀的頭痛和視覺障礙。此外，壓迫周圍正常的垂體組織可能改變其他激素的產(chǎn)生，導(dǎo)致女性月經(jīng)改變和乳房排液以及男性陽(yáng)萎。
[0010]在有些患者中，肢端肥大癥不是由垂體瘤而是由胰腺、肺和腎上腺的腫瘤引起的。這些腫瘤還導(dǎo)致GH的過量，或者因?yàn)槠渥陨懋a(chǎn)生GH，或者更常見地因?yàn)槠洚a(chǎn)生GHRH——刺激垂體制造GH的激素。在這些患者中，可以被測(cè)到血液中過量的GHRH，并確定肢端肥大癥的原因不是由于垂體缺陷。當(dāng)這些非垂體腫瘤被手術(shù)切除后，GH水平降低并且肢端肥大癥的癥狀改善。
[0011]治療方案包括將GH產(chǎn)生降低到正常水平來緩解增長(zhǎng)的垂體瘤對(duì)周圍腦區(qū)域施加的壓力，來保持正常垂體腺的功能，以及來逆轉(zhuǎn)或改善肢端肥大癥的癥狀。目前，治療的選擇包括腫瘤的手術(shù)切除、藥物治療以及垂體的放射治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]奧曲肽是一種用于治療肢端肥大癥的藥物。奧曲肽行使類似于天然激素生長(zhǎng)激素抑制素的藥理作用。奧曲肽降低GH和IGF-1的水平，以及胰高血糖素和胰島素。奧曲肽還抑制響應(yīng)于促性腺激素釋放激素(GnRH)的促黃體素(LH)，降低內(nèi)臟血流以及抑制血清緊張素、胃泌素、血管活性腸肽 、促胰液素、促胃動(dòng)素以及胰多肽的釋放。在許多患者中，GH水平在注射奧曲肽后一小時(shí)內(nèi)降低并且頭痛在注射奧曲肽后幾分鐘內(nèi)改善。幾種研究已經(jīng)表明奧曲肽對(duì)于長(zhǎng)期治療是有效的。奧曲肽還已成功地被用于治療由非垂體瘤導(dǎo)致的肢端肥大癥患者。在一些已患糖尿病的肢端肥大癥患者中，奧曲肽可以降低對(duì)胰島素的需求并改善血糖控制。
[0013]目前奧曲肽以Sandostatin LARS.貯庫(kù)制劑(D印ot)是可獲得，一旦重組，所述的貯庫(kù)制劑是含有醋酸奧曲肽微球懸浮液。Sandostatin LAR?貯庫(kù)制劑是僅有的被指示用于肢端肥大癥患者長(zhǎng)期持續(xù)治療的藥物。它也被指示用于與轉(zhuǎn)移性類癌瘤相關(guān)的嚴(yán)重腹瀉以及潮紅發(fā)作以及與VIP-分泌腫瘤相關(guān)的極度水灣(profuse water diarrhea)的長(zhǎng)期治療。在一滴定期后，Sandostatin LAR?貯庫(kù)制劑通過每四周肌肉內(nèi)注射來給予。醋酸奧曲肽還可以以速釋制劑，Sandostatin?注射溶液，來獲得，所述的注射溶液要求每日注射三次來給予。
[0014]本發(fā)明在一延展的時(shí)間段上提供治療有效量的奧曲肽，所述的時(shí)間段優(yōu)選地至少約兩個(gè)月，更優(yōu)選地約6個(gè)月以及達(dá)到約兩年。本發(fā)明還提供多種組合物，所述的組合物提供奧曲肽在至少約兩個(gè)月、優(yōu)選地為6個(gè)月、以及達(dá)到約兩年的時(shí)間內(nèi)的受控釋放。
[0015]本發(fā)明的實(shí)施方案涉及包括奧曲肽或其鹽、前藥或衍生物的藥用組合物，所述的藥用組合物能夠被用于各種疾病和生理狀況的有效治療，所述疾病和生理狀況包括(但不限于)，肢端肥大癥、糖尿病、與類癌瘤相關(guān)的嚴(yán)重腹瀉和潮紅發(fā)作以及與血管活性腸多肽腫瘤相關(guān)的漿液性腹瀉。[0016]在本文的一個(gè)實(shí)施方案中，提供包括水凝膠和奧曲肽的組合物。所述的奧曲肽可以作為游離堿、鹽或復(fù)合物形式存在。所述的組合物能夠在給予患者時(shí)，對(duì)于所要治療的生理狀況提供合乎期望的奧曲肽的藥物動(dòng)力學(xué)特性。
[0017]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是針對(duì)用于植入患者的包含奧曲肽的藥用組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的可植入的組合物可以進(jìn)一步包含水凝膠，一旦在皮下(subcutaneous )植入,所述水凝膠在患者皮膚下提供奧曲肽的一致的、預(yù)定的和受控的釋放。優(yōu)選地，水凝膠包括基于甲基丙烯酸酯的聚合物和基于聚氨酯的聚合物。
[0018]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在植入物中包括治療有效量的奧曲肽的穩(wěn)定藥用組合物，所述的藥用組合物向患者提供在一延展的時(shí)間段上具有期望的Css的所述奧曲肽的藥物動(dòng)力學(xué)特性。所述的組合物可以用于在患者中建立或維持奧曲肽的治療有效水平。優(yōu)選地，奧曲肽隨時(shí)間釋放以使在患者中奧曲肽的治療有效水平能夠在至少大約兩個(gè)月、更優(yōu)選地大約6個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)被獲得。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，奧曲肽釋放中不合期望的尖峰或峰被避免。在多個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的藥用組合物包括包含在水凝膠中的奧曲肽，更優(yōu)選地包括包含在水凝膠中的醋酸奧曲肽。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的藥用組合物包括包含在基于聚氨酯的聚合物、基于甲基丙烯酸酯的聚合物中的奧曲肽，更優(yōu)選地包括包含在基于聚氨酯的聚合物、基于甲基丙烯酸酯的聚合物中的醋酸奧曲肽。本發(fā)明的所述藥用組合物還可以包括一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0019]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是組合物的穩(wěn)定的，受控釋放的可植入制劑，所述的制劑包括包含在聚合物儲(chǔ)庫(kù)(reservoir)中的治療有效量的奧曲肽,所述可植入制劑在延續(xù)至少大約兩個(gè)月、更優(yōu)選地大約6個(gè)月或更長(zhǎng)的期間在患者血漿中提供奧曲肽的藥物動(dòng)力學(xué)釋放特性。
[0020]優(yōu)選地，所述組合物的可植入制劑是一由本發(fā)明的親水單體聚合而形成的植入物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述可植入制劑包括包含在親水共聚物(例如甲基丙烯酸-2-羥乙酯(HEMA)以及甲基丙烯酸羥基酯(HPMA))中的治療有效量奧曲肽，例如醋酸奧曲肽。本發(fā)明的植入物形式還可以包括一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述組合物的可植入制劑是由基于聚氨酯的聚合物形成的植入物。
[0021]本發(fā)明的奧曲肽制劑在提供受控的釋放特性的同時(shí)賦予所述組合物化學(xué)和物理穩(wěn)定性。在本發(fā)明的組合物和劑型中最顯著地觀察到這種提升的穩(wěn)定性，其中，在維持期望的受控的釋放特性的同時(shí)，奧曲肽的穩(wěn)定性得以獲得。具體地，本發(fā)明的可植入制劑呈現(xiàn)出眾的吸濕抗性，同時(shí)提供奧曲肽的釋放特性，所述釋放特性允許在一延展的時(shí)間段上建立奧曲肽的治療有效濃度，所述延展的時(shí)間段優(yōu)選至少2個(gè)月，更優(yōu)選約6個(gè)月以及達(dá)約2年。
[0022]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供包括奧曲肽的受控釋放制劑，所述制劑在患者中提供約0.lng/ml到約9ng/ml、更優(yōu)選地約lng/ml到約2ng/ml奧曲肽的體內(nèi)平均Css。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的制劑包含從約20毫克到約150毫克的奧曲肽，更優(yōu)選地，約40毫克到約90毫克的奧曲肽。所述的制劑可以選自植入物、泵或其他類似的受控釋放裝置。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的制劑在約兩個(gè)月到約兩年期間、更優(yōu)選約6個(gè)月到約一年期間、更優(yōu)選約6個(gè)月期間釋放治療有效量的奧曲肽。
[0023]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述奧曲肽是醋酸奧曲肽。優(yōu)選地，所述制劑包含約50毫克醋酸奧曲肽。或者，所述制劑包含約80毫克醋酸奧曲肽。
[0024] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的受控釋放制劑是一植入物。
[0025]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，奧曲肽的受控釋放制劑可以包括親水共聚物。優(yōu)選的親水共聚物包括甲基丙烯酸-2-羥乙酯以及甲基丙烯酸羥丙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的共聚物包括大約20%甲基丙烯酸-2-羥乙酯和大約80%甲基丙烯酸羥丙酯。所述的制劑可以進(jìn)一步包括硬脂酸鎂。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的制劑可以進(jìn)一步包括羥丙基纖維素。
[0026]在另一個(gè)實(shí)施方案中，奧曲肽的受控釋放制劑可以包括基于聚氨酯的聚合物。
[0027]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供包括給予奧曲肽的受控釋放制劑的治療患者的方法。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的受控釋放制劑在需要這種治療的患者中維持約0.lng/ml到約9ng/ml奧曲肽的體內(nèi)平均Css。
[0028]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是提供治療肢端肥大癥或與肢端肥大癥相關(guān)的癥狀的方法，所述的方法包括給予奧曲肽的受控釋放制劑。優(yōu)選地，所述的受控釋放制劑能夠在一延展的時(shí)間段上將所述奧曲肽的平均Cmax均值維持在約0.lng/ml到約4ng/ml。優(yōu)選地，所述延展的時(shí)間段是約兩個(gè)月到約兩年，更優(yōu)選地為約6個(gè)月。
[0029]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供治療肢端肥大癥或與肢端肥大癥相關(guān)的癥狀的方法，所述的方法包括給予至少一個(gè)水凝膠植入物，所述的植入物包括在約40毫克到約90毫克的奧曲肽、更優(yōu)選地約50毫克、更優(yōu)選地約83毫克。在某些方法中，可以給予一個(gè)水凝膠植入物，在其他一些方法中，可以給予兩個(gè)或更多個(gè)水凝膠植入物。可以每大約兩個(gè)月到大約兩年、優(yōu)選大約每6個(gè)月給予一個(gè)或多個(gè)水凝膠植入物。
[0030]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)水凝膠植入物包括約80毫克奧曲肽。
[0031]本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案是包括親水共聚物和奧曲肽的治療組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，奧曲肽能夠以在至少兩個(gè)月到約24個(gè)月的時(shí)間內(nèi)維持大約0.lng/ml到大約9mg/ml的Css的速率被釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述親水共聚物包括一乙烯化不飽和的(ethylenically unsaturated)親水單體A和一乙烯化不飽和的親水單體B的混合物。一種優(yōu)選的單體A是甲基丙烯酸-2-羥乙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的親水聚合物可以包括從大約15%到大約70%、更優(yōu)選地大約20%的親水共聚物。一種優(yōu)選的單體B是甲基丙烯酸羥丙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的親水共聚物可以包括約80%的所述親水共聚物。這樣的治療組合物能夠在至少兩個(gè)月到大約24個(gè)月的時(shí)間內(nèi)以維持約lng/ml到約2ng/ml的奧曲肽的Css的速率釋放。
[0032]本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案提供包括奧曲肽的可植入藥物遞送裝置，其中所述的裝置在至少約兩個(gè)月到約24個(gè)月的時(shí)間內(nèi)遞送奧曲肽的治療有效量。在一個(gè)實(shí)施方案中，奧曲肽的所述治療有效量是從每天約20 μ g到每天約800 μ g。在另一個(gè)實(shí)施方案中，奧曲肽的所述治療有效量是從每天約30 μ g到每天約300 μ g。
[0033]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是用于植入的包括奧曲肽的受控釋放制劑，所述的制劑包括在親水聚合物中的奧曲肽，所述的聚合物對(duì)允許在體外的大約六個(gè)月的時(shí)間內(nèi)以每天約30 μ g到每天約250 μ g的速率、更優(yōu)選地大約以每天約100 μ g的平均速率的所述奧曲肽在體外的釋放是有效的。
[0034]用于植入的包括奧曲肽的受控釋放制劑，所述的制劑包括在親水聚合物中的奧曲肽，所述的制劑對(duì)允許按如下的體外釋放是有效的:在約6周后不多于大約20%的所述奧曲肽從所述制劑中釋放；以及在約6個(gè)月后大約60%的所述奧曲肽從所述制劑中釋放。
[0035]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供包括奧曲肽、HEMA、HPMA的植入物。所述的植入物進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括，舉例來說，羥丙基纖維素和/或硬脂酸鎂。
[0036]本發(fā)明的組合物可以用于治療患者的生理狀況，包括在需要這種治療的所述患者中建立奧曲肽的治療有效濃度。所述的組合物可以通過每大約6個(gè)月給予(優(yōu)選植入)所述組合物而用于在患者中逐步建立奧曲肽的水平和/或維持奧曲肽的治療有效濃度。本發(fā)明的組合物可以被配制以避免奧曲肽初始釋放中的大的峰值。當(dāng)給予需要這種治療的患者時(shí)，本發(fā)明的組合物為以GH或IGF-1的增高的水平為特征的激素疾病提供治療。另外，當(dāng)給予需要這種治療的患者時(shí)，本發(fā)明的所述組合物為與類癌瘤和血管活性腸多肽腫瘤相關(guān)的癥狀提供治療。優(yōu)選地，所述的組合物是在水凝膠(優(yōu)選基于甲基丙烯酸酯或聚氨酯的聚合物)中包含治療有效量的奧曲肽的穩(wěn)定的受控釋放植入物，以致于在至少大約2個(gè)月、優(yōu)選至少約6個(gè)月、更優(yōu)選約12個(gè)月以及達(dá)兩年期間，奧曲肽的治療有效血漿水平在患者中被維持。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0037]圖1是顯示在處于其最大水合狀態(tài)的交聯(lián)HEMA/HPMA聚合物中平衡水含量對(duì)甲基丙烯酸羥丙酯(HPMA)單元之間的線性關(guān)系的圖。
[0038]圖2是顯示奧曲肽從本發(fā)明的植入物制劑釋放的圖。
[0039]圖3是顯示奧曲肽從本發(fā)明的植入物制劑釋放的圖。
[0040]圖4是顯示奧曲肽從本發(fā)明的六種不同植入物制劑釋放的圖。
[0041]圖5是顯示奧曲肽從本發(fā)明的不同植入物制劑釋放的圖。
[0042]圖6是顯示被植入本發(fā)明的奧曲肽制劑的健康狗的奧曲肽和IGF-1血清水平的圖。
[0043]圖7是顯示被植入一個(gè)本發(fā)明的奧曲肽植入制劑的一組三只健康狗在六個(gè)月期間奧曲肽和IGF-1血清水平的圖。
[0044]圖8是顯示被植入兩個(gè)本發(fā)明的奧曲肽植入制劑的一組三只健康狗在六個(gè)月期間奧曲肽和IGF-1血清水平的圖。
[0045]圖9A和9B分別是描述被植入本發(fā)明的奧曲肽制劑的患肢端肥大癥的11位人類受治療者在六個(gè)月時(shí)間內(nèi)IGF-1血清水平和百分比變化的圖。
[0046]圖10是描述被植入本發(fā)明的奧曲肽制劑的患肢端肥大癥的11位人類受治療者在六個(gè)月時(shí)間內(nèi)奧曲肽血清水平的圖。
[0047]圖11是描述被植入本發(fā)明的奧曲肽制劑的兩只狗在六個(gè)月時(shí)間內(nèi)奧曲肽血清水平的圖。
[0048]圖12是描述被植入本發(fā)明的奧曲肽制劑的兩只狗在六個(gè)月時(shí)間內(nèi)IGF-1血清水平的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0049]在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，要理解的是本發(fā)明并非限定于所描述的特定的分子、組合物、方法學(xué)或規(guī)約，因?yàn)檫@些可以變化。還要理解的是，在說明書中所使用的術(shù)語(yǔ)僅是為了描述具體的形式或?qū)嵤┓桨福⒎且鈭D限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅由所附權(quán)利要求限定。本文所用術(shù)語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)可和公知的含義，然而，具體的術(shù)語(yǔ)及其含義在下面闡明。
[0050]需要注意的是如本文和所附權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括復(fù)數(shù)的涵義，除非上下文明確表明其他涵義。除非另外定義，所有本文使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。盡管在本發(fā)明實(shí)施方案中的實(shí)踐或測(cè)試中可以使用任何與本文所描述的類似或等同的方法和材料，目前描述的是優(yōu)選的方法、裝置和材料。所有本文提到的公開物都通過引用以達(dá)到其支持本發(fā)明的程度并入本文。本文中的任何事物都不要被解讀為承認(rèn)本發(fā)明由于這些在先發(fā)明的公開內(nèi)容而沒有資格獲得優(yōu)先權(quán)。
[0051]如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“大約”意為與其一起使用的數(shù)的數(shù)值加或減10%。例如，大約50%意為在45%到55%的范圍內(nèi)。
[0052]“受控釋放制劑”指設(shè)計(jì)為在一延展的時(shí)間段上一致地釋放預(yù)定的、治療有效量的藥物或其他活性劑(例如多肽或合成化合物)，結(jié)果是減少為了達(dá)到期望的治療效果所必需的治療次數(shù)。就本發(fā)明而論，受控的制劑將減少為在降低的生長(zhǎng)激素水平或降低的IGF-1水平方面、或與肢端肥大癥相關(guān)的癥狀(包括但不限于異常生長(zhǎng))的改善方面達(dá)到期望效果所必需的治療次數(shù)。所述本發(fā)明的受控釋放制劑在受治療者中達(dá)到期望的藥物動(dòng)力學(xué)特性，優(yōu)選在置于遞送環(huán)境中后活性劑的釋放基本上立即開始，接著是活性劑的一致的、持續(xù)的、優(yōu)選零級(jí)或近零級(jí)的釋放 。
[0053]術(shù)語(yǔ)“患者”和“受治療者”意為所有的動(dòng)物(包括人)。患者或受治療者的實(shí)例包括人、牛、狗、貓、山羊、綿羊以及豬。
[0054]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺以及前藥”指本發(fā)明化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯、酰胺以及本發(fā)明的化合物的前藥，在合理藥學(xué)判斷范圍內(nèi)，這些鹽、酯、酰胺以及前藥適合用于與患者的組織接觸而沒有不當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ぁ⒆儜B(tài)反應(yīng)等等，與合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比例相應(yīng)，并且對(duì)于其預(yù)期用途是有效的，如可能的話還指本發(fā)明化合物的兩性離子形式。
[0055]術(shù)語(yǔ)“前藥”指這樣的化合物，其在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化(舉例來說，通過在血液中水解)以產(chǎn)生以上化學(xué)式的母體化合物。在T.Higuchi和V.Stella的〃Pro-drugs as NovelDelivery Systems"(“作為新型遞送系統(tǒng)的前藥”)(A.C.S.Symposium Series (ACS 專題論文系列)，第14卷)以及在Bioreversible Carriers in Drug Design (藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體)(Edward B.Roch編,美國(guó)藥物協(xié)會(huì)和Pergamon出版社，1987年)中提供了透徹的討論，這兩者都通過引用并入本文。
[0056]另外，本發(fā)明的化合物可以用藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、乙醇等等)以未溶劑化的形式也可以以溶劑化的形式存在。一般地，對(duì)于本發(fā)明的目的而言，所述溶劑化的形式被認(rèn)為與所述的非溶劑化的形式等同。
[0057]術(shù)語(yǔ)“鹽”指本發(fā)明化合物的相對(duì)無毒的無機(jī)和有機(jī)酸加成物。這些鹽可能在最后的化合物分離和純化期間原位制備，或者，分別地，通過將純化的處于游離堿形式的化合物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)并將由此形成的鹽分離來制備。代表性的鹽包括醋酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽以及月桂基磺酸鹽等等。這些鹽可以包括基于堿金屬和堿土金屬，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等以及非毒性的銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺(methlyamine)、二甲基胺(dimethlyamine)、三甲基胺(trimethlyamine)、三乙基胺(triethlyamine)、乙胺等等的陽(yáng)離子(見，例如，S.M.Barge 等，"Pharmaceutical Salts (藥用鹽)",J.Pharm.Sc1.，1977 年 66 卷第 1-19頁(yè)，其通過引用并入本文)。
[0058]“治療”指針對(duì)患者給予藥劑或?qū)嵭嗅t(yī)療程序，在患者被虛弱或疾病折磨的場(chǎng)合用于預(yù)防(防止)或是治愈虛弱或疾病。
[0059]“治療有效量”指足以減退、防止或改善與醫(yī)學(xué)生理狀況相關(guān)的癥狀。在激素治療的背景下，“治療有效量”還可以指為使疾病或紊亂中的機(jī)體功能或激素水平正常化。舉例來說，奧曲肽的受控釋放制劑的治療有效量是計(jì)算為達(dá)到期望效果(例如有效降低患者的生長(zhǎng)激素或IGF-1水平)的預(yù)定量。
[0060]奧曲肽是具有以下氨基酸序列的八肽:L_半胱氨酰胺，D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-賴氨酰-L-蘇氨酰-N-[2-羥基-1-(羥甲基)丙基]-環(huán)(2 — 7) - 二硫化物；[R- (R*，R*)]。奧曲肽的結(jié)構(gòu)如下所示。
[0061]
【權(quán)利要求】
1.一種可植入受控釋放制劑，所述可植入受控釋放制劑包括20-150mg的游離形式或鹽形式的奧曲肽，所述奧曲肽包含于水凝膠內(nèi)； 所述水凝膠包括交聯(lián)的共聚物，所述交聯(lián)的共聚物是由包括約40wt%甲基丙烯酸-2-羥乙酯和約60wt%甲基丙烯酸羥丙酯的混合物的共聚獲得的； 所述制劑包括至少一種賦形劑，所述賦形劑選自膠體二氧化硅、乳糖、淀粉、山梨糖醇、環(huán)糊精、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、苯甲酸鈉、氯化鈉、亮氨酸Carbowax、月桂基硫酸鎂、單硬脂酸甘油脂、羥丙基纖維素及其組合。
2.如權(quán)利要求1所述的可植入受控釋放制劑，所述可植入受控釋放制劑包括44毫克、50毫克、60毫克、80毫克或84毫克醋酸奧曲肽。
3.如權(quán)利要求1所述的可植入受控釋放制劑，所述可植入受控釋放制劑包括84毫克醋酸奧曲肽。
4.如權(quán)利要求1所述的可植入受控釋放制劑，其中所述一種或更多種賦形劑選自羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，或羥丙基纖維素和硬脂酸鎂兩者。
5.如權(quán)利要求1所述的可植入受控釋放制劑，所述可植入受控釋放制劑包括包含于所述水凝膠內(nèi)的醋酸奧曲肽、羥丙基 纖維素和硬脂酸鎂。
6.如權(quán)利要求1所述的可植入受控釋放制劑，所述可植入受控釋放制劑包括所述制劑的從約0.5到約5%w/w的范圍的量的硬脂酸鎂。
7.如權(quán)利要求1所述的可植入受控釋放制劑，所述可植入受控釋放制劑包括所述制劑的從約0.5到約20%w/w的范圍的量的羥丙基纖維素。
8.如權(quán)利要求5所述的可植入受控釋放制劑，所述可植入受控釋放制劑包括約2%的硬脂酸鎂和約10%的羥丙基纖維素。
【文檔編號(hào)】A61K47/40GK103550137SQ201310452148
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2006年3月10日 優(yōu)先權(quán)日:2005年3月11日
【發(fā)明者】P·庫(kù)茲馬, S·德克爾 申請(qǐng)人:益德威士醫(yī)藥股份有限公司