具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的芳基和雜芳基丙酸類前藥的制作方法
【專利摘要】本申請公開了一種藥物組合物，其包含至少一種結構式1或者結構式2所示的化合物，以及制備該藥物組合物的方法及其在制備用于治療人或動物的任何非甾體類抗炎藥可治療的狀態和哮喘的藥物中的用途。本申請還公開了包含該藥物組合物的透皮治療應用系統。
【專利說明】具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的芳基和雜芳基丙酸類前藥
[0001]分案聲明
[0002]本申請是2006年8月15日提交的申請號為200680055605.4、發明名稱為“具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的芳基和雜芳基丙酸類前藥”的中國專利申請的分案申請。
【技術領域】
[0003]本發明涉及芳基和雜芳基丙酸類的帶有正電荷和水溶性的前藥及其在治療人或動物的任何非留體類抗炎藥(NSAIAs)可治療狀態上的應用。具體地說，本發明是為了克服非甾體類抗炎藥所帶來的副作用。這些前藥可以口服或透皮給藥。
[0004]技術背景
[0005]芳基和雜芳基丙酸類包括2-芳基和雜芳基丙酸，3-芳基和雜芳基丙酸以及環化的芳基和雜芳基丙酸。2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸(萘普生)，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸(舒洛芬)；α-甲基_(對氯苯酰基)-5_甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，2-(2-氟-4-聯苯基)丙酸(氟比洛芬)，6_氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸(卡洛芬)，α -甲基-5Η- [I]苯并吡喃[2，3_b]吡啶_7_乙酸(普拉洛芬)，2_(4_氯苯基)-α -甲基-5-苯并IS唑乙酸(苯惡洛芬)，α -甲基-4- [ (2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸(阿明洛芬)，5-苯酰基-α -甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)，3-氯-4- (2，5- 二氫-1H-吡咯-1-基)-α -甲基苯乙酸(吡咯芬)，2- (10，11-二氫-10-氧代二苯并[b，f ]硫卓_2_基)丙酸(扎托洛芬)，2- (8-甲基-10,11- 二氫-11-氧代二苯并[b, f ]氧卓-2-基)丙酸(柏莫洛芬)，2- [4-(2-氧代 環戍烷基_甲基)苯基]丙酸(氯索洛芬)，4-(I, 3- 二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸(吲哚洛芬)，α，3_ 二氯_4_環己基苯乙酸(苯克洛酸)，及相關化合物是屬于2-芳基和雜芳基丙酸類的非留體類抗炎藥。4，5- 二苯基-2-惡唑丙酸(奧沙普秦)，3-(4_聯苯羰基)丙酸(芬布芬)，5-(4_氯苯基)-β-羥基-2-呋喃丙酸(奧帕諾辛)及相關化合物，是屬于3-芳基和雜芳基丙酸類的非留體抗炎藥。5-苯甲酰基-2，3-二氫-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸(酮咯酸)，6_氯-5-環己基-2，3- 二氫-1H-苯并環丙烯-1-甲酸(環氯茚酸)，及相關化合物是屬于環化的芳基和雜芳基丙酸系的非留體抗炎藥。它們可以治療風濕性關節炎和骨關節病以及痛經。它們也可以治療急性痛風性關節炎和強直性脊柱炎。它們還可以治療癡呆癥(McGeer ；PatrickL.等，美國專利號5，192，753)。
[0006]然而，萘普生、舒洛芬、α -甲基-(對氯苯酰基)-5_甲氧基-2-甲基吲哚_3_乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環氯茚酸及相關化合物的使用也帶來很多副作用，特別是會引起腸胃不適的副作用，如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。Fishman (Fishman ;Robert，美國專利號7，052, 715)指出伴隨口服用藥產生的另一問題是，為了能有效治療遠端位置產生的疼痛或炎癥，藥物在血液循環中的濃度必需非常高。這些濃度往往遠高于假設藥物能直接靶向疼痛或受傷部位的實際所需。
[0007]Fishman 等人(Van Engelen 等，美國專利號 6，416，772 ;Macrides 等，美國專利號6，346，278 ；Kirby等，美國專利號6，444，234，Pearson等，美國專利號6，528，040，以及Botknech等，美國專利號5，885，597)嘗試過通過制劑的方式開發藥物傳遞系統用于透皮給藥。然而，由于這些藥物的皮膚穿透速度很慢，通過制劑的方式很難使其血漿濃度達到有效的治療水平。Susan Milosovich等設計并合成了 4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽(TSBH),其具有一個親脂部分和一個在生理PH下以質子化形式存在的三級胺結構。他們發現這個前藥(TSBH)透過皮膚的速度是母藥(TS)本身的近60倍[SusanMilosovich，et al.，J.Pharm.Sc1.，82，227 (1993)]。

【發明內容】

[0008]技術問題
[0009]萘普生、舒洛芬、α -甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環氯茚酸及相關化合物在醫學上已經使用多年。其可用于緩解類風濕性關節炎、骨關節炎的跡象和癥狀，以及治療痛經。
[0010]然而，服用非甾體抗炎藥(NSAIAs)有許多副作用，最主要是胃腸消化道不適如消化不良、胃與十二指腸出血和胃炎。它們不溶于水或胃液，會長時間停留在胃腸道中，所以可能損傷胃粘膜細胞。
[0011]解決方案
[0012]本發明涉及帶有正電荷的新型的芳基和雜芳基丙酸及相關化合物的前藥，及其在醫藥領域的應用。2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸(萘普生)，α -甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸(舒洛芬)，α -甲基-(對氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，2-(2-氟-4-聯苯基)丙酸(氟比洛芬)，6_氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸(卡洛芬)，α-甲基-5H_[1]苯并吡喃[2，3_b]吡啶-7-乙酸(普拉洛芬)，2-(4_氯苯基)-α-甲基_5_苯并囉唑乙酸(苯惡洛芬)，α -甲基-4- [(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸(阿明洛芬)，5-苯酰基-α -甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)，3-氯-4-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸(吡咯芬)，2-(10，11_ 二氫-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸(扎托洛芬)，2-(8-甲基-10，11-二氫-11-氧代二苯并[b, f]氧卓-2-基)丙酸(柏莫洛芬)，2- [4-(2-氧代環戊烷基-甲基)苯基]丙酸(氯索洛芬)，4-(1，3-二氫-1-氧代-2!1-異口引哚-2-基)-α_甲基苯乙酸(Π引哚洛芬)，α，3-二氯-4-環己基苯乙酸(苯克洛酸)和相關的化合物都是屬于2-芳基和雜芳基丙酸類非留體抗炎藥。2-芳基和雜芳基丙酸的前藥具有通式(I) “結構式I”的 結構，
[0013]
【權利要求】
1.一種藥物組合物，其包含至少一種由結構式I或者結構式2所示的化合物，其中，
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述由結構式I或者結構式2所示的化合物中的
3.如權利要求1或2所述的組合物的制備方法，其包括將萘普生、舒洛芬、α-甲基_(對氯苯酰基)_5_甲氧基-2-甲基Π引哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、或環氯茚酸與結構式5所表示的的化合物通過偶合劑進行反應” to “其中包括將萘普生、舒洛芬、α -甲基-(對氯苯酰基)-5_甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯惡洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奧沙普秦、芬布芬、奧帕諾辛、酮咯酸、環氯茚酸或以上化合物的酰鹵化物或混合酸酐與結構式5所表示的的化合物通過偶合劑進行反應，
4.透皮治療應用系統，其含有如權利要求1或2所述的藥物組合物。
5.如權利要求4所述的透皮治療應用系統，其特征在于所述系統是繃帶或貼片，其含有一包含活性物質的基質層和一非滲透的保護層。
6.如權利要求4所述的透皮治療應用系統，其特征在于含有一活性物質儲庫，其含有一面向皮膚的可滲透的底部。
7.如權利要求4所述的透皮治療應用系統，其特征在于可通過控制釋放速度，使非甾體類抗炎藥穩定在最佳治療血藥濃度，從而提高療效，并減少非留體抗炎藥副作用。
8.如權利要求5所述的透皮治療應用系統，其特征在于可通過控制釋放速度，使非甾體類抗炎藥穩定在最佳治療血藥濃度，從而提高療效，并減少非留體抗炎藥副作用。
9.如權利要求1或2所述的藥物組合物在制備用于治療人或動物的可用非留體抗炎藥治療的狀態的藥物中的用途。
10.如權利要求9所述的用途，其中所述的藥物是溶液、混懸液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠劑型。
11.如權利要求9所述的用途，其中所述的可用非甾體抗炎藥治療的狀態選自:疼痛、發燒、癌癥、放療引起的嘔吐、糖尿病性神經病、青光眼、皮膚病、骨流失、曬傷、關節炎及其他炎癥。
12.如權利要求11所述的用途，其中所述關節炎是血友病性關節炎。
13.如權利要求11所述的用途，其中所述疼痛選自頭痛、牙痛、痛經、急性偏頭痛、肌肉疼痛、角膜手術后的眼部疼痛、關節炎性疼痛和其它炎癥性疼痛。
14.如權利要求11所述的用途，其中所述的皮膚病選自牛皮癬、痤瘡、或其它皮膚病。
15.如權利要求11所述的用途，其中所述的炎癥選自眼部炎癥和耳部炎癥。
16.如權利要求9所述的用途，其中所述藥物通過口服或透皮給藥的方式進行治療。
17.如權利要求9所述的用途，其中所述藥物通過如權利要求3至7中任一項所述的透皮治療應用系統進行治療。
18.如權利要求1或2所述的藥物組合物在制備用于治療人或動物的哮喘的藥物中的用途。
19.如權利要求18所述的用途，其中所述藥物通過對嘴或鼻子或身體其他部位噴霧給藥的方式進行治 療。
【文檔編號】A61P25/04GK103705496SQ201310470404
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2006年8月15日 優先權日:2006年8月15日
【發明者】于崇曦, 徐麗娜 申請人:于崇曦, 上海泰飛爾生化技術有限公司