經(jīng)吡咯取代的2-吲哚酮的固態(tài)鹽形式的制作方法
【專利摘要】本申請一般性地涉及經(jīng)吡咯取代的2-吲哚酮的固態(tài)鹽形式。具體地，本發(fā)明涉及經(jīng)3-吡咯取代的2-吲哚酮化合物5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺的固體鹽形式。本發(fā)明還涉及該酰胺的檸檬酸鹽的同質(zhì)多晶形體。本發(fā)明還涉及所述鹽和同質(zhì)多晶形體在治療蛋白激酶相關(guān)病癥中的用途。
【專利說明】經(jīng)吡咯取代的2-吲哚酮的固態(tài)鹽形式
[0001]本申請是申請日為2006年9月8日、題目為“經(jīng)吡咯取代的2-吲哚酮的固態(tài)鹽形式”的中國專利申請N0.200680034505.3的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及經(jīng)3-吡咯取代的2-吲哚酮化合物，5-[5-氟-2-氧代_1，2_ 二氫-吲哚_(3Z)_亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺。前述化合物能調(diào)節(jié)蛋白激酶(“PK”)的活性。本發(fā)明的所述化合物因此可用于治療與異常的PK活性相關(guān)的病癥。本發(fā)明公開了包含該化合物的鹽的藥物組合物和制備它們的方法。本發(fā)明還涉及所述酰胺的磷酸鹽形式的同質(zhì)多晶形體(polymorph)。
[0003]發(fā)明背景
[0004]下文僅作為背景信息提供，其不被認(rèn)為是本發(fā)明的現(xiàn)有技木。
[0005]固體，包括藥物，通常具有不止ー種晶形，這是人們已知的同質(zhì)多晶形現(xiàn)象。當(dāng)化合物以晶體堆積形式有所不同的多種固相結(jié)晶時，就會發(fā)生同質(zhì)多晶形現(xiàn)象。在藥物固態(tài)性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中提到了許多例子，如Byrn, S.R., Solid-State Chemistry ofDrugs,New York,Academic Press(1982)>Kuhnert-Brandstatter, M.,ThermomiscroscopyIn The Analysis of Pharmaceuticals,New York,Pergamon Press(1971)and Haleblian,J.K.and McCrone,W.Pharmaceutica丄 applications of polymorphism.J.Pharm.Sc1.,58,911(1969)。Byrn提出，通常同質(zhì)多晶形體顯示出不同的物理性質(zhì)，包括溶解度和物理與化學(xué)穩(wěn)定性。
[0006]因?yàn)榉肿佣逊e的差別，同質(zhì)多晶形體在影響藥品釋放的方式、固態(tài)穩(wěn)定性的方式和藥物制造的方式上可能有所`不同。同質(zhì)多晶形體的相對穩(wěn)定性和同質(zhì)多晶形體的相互轉(zhuǎn)變對對于上市藥品的選擇來說特別重要。合適的同質(zhì)多晶形體的選擇可能取決于物理穩(wěn)定性。例如，對上市藥品的選擇可取決于對具有想要的特性(例如優(yōu)秀的物理穩(wěn)定性或可被大規(guī)模制造的能力)的合適同質(zhì)多晶形體的選擇和其可獲得性。在該產(chǎn)品的保質(zhì)期內(nèi)，該固體劑量形式的性能不應(yīng)受到同質(zhì)多晶形體轉(zhuǎn)變的限制。需要特別注意的是:沒有可靠的方法來預(yù)測給定藥品的可見的晶體結(jié)構(gòu)或預(yù)測具有想要的物理性質(zhì)的同質(zhì)多晶形體的存在。
[0007]PK是能催化蛋白質(zhì)酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基的磷酸化反應(yīng)的酶。這種看似簡單的活性的結(jié)果是令人驚愕的，因?yàn)槭聦?shí)上細(xì)胞生命的幾乎所有方面(例如細(xì)胞生長、分化和増殖)都以這樣或那樣的途徑依賴于PK活性。此外，異常的PK活性已與許多病癥聯(lián)系起來，這些病癥的范圍從相對沒有生命威險的疾病(例如牛皮癬)到非常致命的疾病，例如，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(腦癌)。
[0008]受體酪氨酸激酶(RTK)是ー類PK，它們是分子靶向治療技術(shù)的優(yōu)秀候選物，因?yàn)樗鼈冊诳刂萍?xì)胞增殖和存活的方面起了關(guān)鍵作用，并且，在多種惡性腫瘤中經(jīng)常被失調(diào)。失調(diào)的機(jī)制包括過量表達(dá)(乳腺癌中的Herf/neu、非小細(xì)胞肺癌中的表皮生長因子受體)、激活突變(胃腸間質(zhì)瘤中的KIT、急性骨髓性白血病中的fms相關(guān)的酪氨酸激酶3/Flk2 (FLT3))以及活化的自分泌環(huán)(黑色素瘤中的血管內(nèi)皮生長因子/VEGF受體(VEGF/VEGFR)、肉瘤中的血小板衍生的生長因子/PDGF受體(TOGF/PDGFR))。
[0009]被異常調(diào)節(jié)的RTK已被描述于可相比較的人類癌和犬類癌中。例如，Met致癌基因的異常表達(dá)在人類肉骨瘤和犬類骨肉瘤中都會發(fā)生。有趣的是，c-kit的近膜(JM)結(jié)構(gòu)域的可相比較的激活突變見于50% -90%的人類胃腸間質(zhì)瘤(GIST)中以及及30% -50%的晩期(advanced)犬類MCT中(肥大細(xì)胞腫瘤)。盡管在人類GIST中的突變由在該JM結(jié)構(gòu)域的缺失構(gòu)成，而犬MCT中的突變由在該JM結(jié)構(gòu)域的內(nèi)源性串聯(lián)復(fù)制(ITD)構(gòu)成，但在缺少配體結(jié)合的情況下，這二者都產(chǎn)生組成型的KIT磷酸化。RTK和它們的配體，VEGF, PDGF和FGF調(diào)節(jié)在實(shí)質(zhì)瘤中的新生血管(作為血管形成已知)。因此，可通過抑制RTK來抑制新的血管生長進(jìn)腫瘤中。
[0010]抗血管形成劑是抑制血管生長進(jìn)腫瘤內(nèi)的分子，其與傳統(tǒng)抗癌藥物相比對身體的毒性要少得多。在此通過引用并入本文的美國專利6，573，293公開了 5-[5_氟-2-氧代-1，
2-二氫-吲哚_(3Z)_亞基甲基]-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基-こ基)-酰胺(下文稱為“化合物I”)等化合物。它具有如下結(jié)構(gòu):
[0011]
【權(quán)利要求】
1.ー種堿的檸檬酸鹽，其中所述堿是5-[5-氟-2-氧代-1，2- 二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽，其中該鹽具有下述結(jié)構(gòu):
3.如權(quán)利要求1所述的鹽，其具有C22H25FN4O2-C6H8O7的分子式，及從約178°C至約183°C的熔點(diǎn)。
4.5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚_(3Z)_亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺的檸檬酸鹽的同質(zhì)多晶形體(形式I)，其中，所述同質(zhì)多晶形體具有使用CuKal發(fā)射(波長=1.5406埃)得到的下述粉末X射線衍射圖，所述衍射圖包含以9.1、9.4、14.2、25.4和26.8的20角的角度(±0.1度)表示的峰。
5.ー種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的檸檬酸鹽，及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
6.權(quán)利要求1所述的檸檬酸鹽用于生產(chǎn)用于調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性的藥物的用途。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中所述蛋白激酶選自由受體酪氨酸激酶、非受體蛋白酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶構(gòu)成的組。
8.治療有效量的如權(quán)利要求5所述的藥物組合物用于生產(chǎn)用于預(yù)防或治療生物體中的蛋白激酶相關(guān)病癥的藥物的用途。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述蛋白激酶相關(guān)病癥是肥大細(xì)胞瘤或肥大細(xì)胞增多癥。
10.制備如權(quán)利要求1所述的堿的檸檬酸鹽的方法，其包括: (a)在包含溶劑或溶劑混合物的溶液中，向所述的堿引入符合化學(xué)計(jì)量的量的檸檬酸； (b)從溶液中結(jié)晶出所述檸檬酸鹽'及 (C)從所述溶劑溶液中分離出所述檸檬酸鹽的晶體。
11.如權(quán)利要求1所述的檸檬酸鹽在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療由異常PK活性介導(dǎo)的疾病。
【文檔編號】A61P35/00GK103601720SQ201310478975
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2006年9月8日 優(yōu)先權(quán)日:2005年9月19日
【發(fā)明者】孫常全, 邁克爾·哈維利 申請人:碩騰P有限責(zé)任公司