一種注射用轉化糖凍干粉針制劑及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種注射用轉化糖凍干粉針制劑及其制備方法，其中，每一千瓶制劑由以下原料組分組成：6.25kg的葡萄糖、6.25kg的果糖以及15L混合溶劑，其中混合溶劑由95%的乙醇和注射用水按照20:130-50:100的比例混合而成，每瓶制劑中的轉化糖濃度為833mg/ml。本發明的產品引濕性小，對環境相對濕度要求低；產品的復溶性好，在較短的時間內復溶完全，有利于臨床使用；且顯著縮短凍干時間，制備方法方法簡單易行，適合工業化生產。
【專利說明】一種注射用轉化糖凍干粉針制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，涉及一種凍干制劑，尤其是涉及一種轉化糖凍干粉針制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]轉化糖是由右旋結晶葡萄糖與左旋結晶果糖按一定比例混合制成的復方制劑，果糖代謝繞過糖酵解的限速酶(磷酸果糖激酶)，故其可快速供能且降低血糖波動；而其中的葡萄糖代謝速度較慢，可儲存糖元，持續供能。胃腸道患者手術后不宜直接進食，臨床常用靜脈輸注營養液補充能量。研究表明，轉化糖注射液在提供與葡萄糖注射液相等能量的情況下，對患者血糖、胰島素水平的影響較小，可減輕患者代謝負擔，有利于身體恢復；且其安全性與葡萄糖注射液相當。當其注入體內后，果糖磷酸化速度比葡萄糖快10倍，可迅速提供能量，而所含的葡萄糖則可緩慢釋能，較持久地提供熱量，故其比單純的葡萄糖注射液更有臨床價值。
[0003]目前市售的轉化糖制劑有凍干粉針制劑，也有水針劑，粉針劑相對水針劑具有穩定性好，方便儲存、運輸等特點。現有工藝技術中，通常采用注射用水作為單一的溶劑溶解轉化糖，并采用一步凍干法進行干燥。采用這種方法凍干時間長，能耗大，且在凍干升華過程中容易引起凍塊軟化、產生氣泡、制備的產品復溶性差，產品復溶后的溶液澄清度與顏色等質量指標不合格，引濕性強。
【發明內容】
[0004]本發明的目的在于克服現有技術所存在的不足之處，提供一種復溶性好，引濕性弱的注射用轉化糖凍干粉針制劑。
[0005]本發明的另一目的在于提供一種注射用轉化糖凍干粉針制劑的制備方法。
[0006]本發明解決上述技術問題的技術方案是:
[0007]—種注射用轉化糖凍干粉針制劑，每一千瓶制劑由以下原料組分組成:6.25kg的葡萄糖、6.25kg的果糖以及15L混合溶劑，其中混合溶劑由95%的乙醇和注射用水按照20:130-50:100的比例混合而成，每瓶制劑中的轉化糖濃度為833mg/ml。
[0008]一種注射用轉化糖凍干粉針制劑的制備方法，包括如下步驟:
[0009]A、95%的乙醇和注射用水按照20:130-50:100的比例混合，制成混合溶劑；
[0010]B、稱取6.25kg的葡萄糖、6.25kg的果糖，加入混合溶劑中，控制溶液溫度為50°C，用lmol/1的鹽酸調節PH為4.0，加質量用量為轉化糖溶液總體積0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，吸附熱源和除雜，趁熱脫炭粗濾，再經0.22um微孔濾膜精濾，得濾液備用；
[0011]C、取上述精濾液，按如下步驟進行冷凍干燥:
[0012]Cl、預凍步驟:取上述精濾液，分裝于冷凍盤中，將冷凍盤放入凍干箱內隔板上，將隔板溫度降至低于-40°C并保溫3小時；
[0013]C2、第一次升華干燥去除乙醇步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于130Pa時，以每小時10°c的速率將隔板溫度從一 45°C升至-25°c后，恒溫3小時；
[0014]C3、第二次升華干燥去除水步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于20Pa時，以每小時5°C的速率將隔板溫度從一25°C升至_15°C后，恒溫5小時；
[0015]C4、再干燥步驟:以每小時7.5°C的速率將隔板溫度從一 15°C升至0°C后，再以每小時10°C的速率將隔板溫度從0°C升到20°C后，恒溫8小時，制得凍干粉；
[0016]D、對制得的凍干粉進行粉碎、在相對濕度小于65%的條件下分裝、壓塞及軋蓋，即得一千瓶成品制劑。
[0017]本發明將乙醇與注射用水以適當的比例混合配制混合溶劑，通過兩步升華冷凍干燥方法升溫進行干燥，顯著降低了轉化糖溶液的粘度，能快速把混合溶劑去除，制得的凍干粉針制劑引濕性小；在分裝時環境只需控制在65%以下，產品的復溶性好，在較短的時間內復溶完全，有利于臨床使用；與目前常用的凍干法制得注射用轉化糖相比，顯著縮短凍干時間，降低環境相對濕度要求，節能減排，既保證了產品外觀又降低雜質含量，確保了患者用藥的安全性和有效性。本發明所述的制備方法制備注射用轉化糖，方法簡單易行，適合工業化生產。
【具體實施方式】
[0018]實施例1
[0019]一種注射用轉化糖凍干粉針制劑的制備方法，包括以下步驟:
[0020]AJf 2L95%的乙醇加入13L注射用水中，注射用水預先冷卻到50°C，制成混合溶劑；
[0021]B、稱取6.25kg的葡萄糖、6.25kg的果糖，加入混合溶劑中，控制溶液溫度為50°C，用lmol/1的鹽酸調節PH為4.0，加質量用量為轉化糖溶液總體積0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，吸附熱源和除雜，趁熱脫炭粗濾，再經0.22um微孔濾膜精濾，得濾液備用；
[0022]C、取上述精濾液，按如下步驟進行冷凍干燥:
[0023]Cl、預凍步 驟:取上述精濾液，分裝于冷凍盤中，將冷凍盤放入凍干箱內隔板上，將隔板溫度降至低于-40°C并保溫3小時；
[0024]C2、第一次升華干燥去除乙醇步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于130Pa時，以每小時10°C的速率將隔板溫度從一 45°C升至-25°c后，恒溫3小時；
[0025]C3、第二次升華干燥去除水步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于20Pa時，以每小時5°C的速率將隔板溫度從一25°C升至_15°C后，恒溫5小時；
[0026]C4、再干燥步驟:以每小時7.5°C的速率將隔板溫度從一 15°C升至0°C后，再以每小時10°C的速率將隔板溫度從(TC升到20°C后，恒溫8小時，制得凍干粉；凍干總耗時27小時；
[0027]D、對制得的凍干粉進行粉碎、在相對濕度小于65%的條件下分裝、壓塞及軋蓋，即得1000瓶成品制劑，每瓶制劑中的轉化糖濃度為833mg/ml。
[0028]實施例2
[0029]一種注射用轉化糖凍干粉針制劑的制備方法，包括以下步驟:
[0030]AJf 3L95%的乙醇加入12L注射用水中，注射用水預先冷卻到50°C，制成混合溶劑；[0031]B、稱取6.25kg的葡萄糖、6.25kg的果糖，加入混合溶劑中，控制溶液溫度為50°C，用lmol/1的鹽酸調節PH為4.0，加質量用量為轉化糖溶液總體積0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，吸附熱源和除雜，趁熱脫炭粗濾，再經0.22um微孔濾膜精濾，得濾液備用；
[0032]C、取上述精濾液，按如下步驟進行冷凍干燥:
[0033]Cl、預凍步驟:取上述精濾液，分裝于冷凍盤中，將冷凍盤放入凍干箱內隔板上，將隔板溫度降至低于-40°C并保溫3小時；
[0034]C2、第一次升華干燥去除乙醇步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于130Pa時，以每小時10°C的速率將隔板溫度從一 45°C升至-25°c后，恒溫3小時；
[0035]C3、第二次升華干燥去除水步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于20Pa時，以每小時5°C的速率將隔板溫度從一25°C升至_15°C后，恒溫5小時；
[0036]C4、再干燥步驟:以每小時7.5°C的速率將隔板溫度從一 15°C升至0°C后,再以每小時10°C的速率將隔板溫度從(TC升到20°C后，恒溫8小時，制得凍干粉；凍干總耗時27小時；
[0037]D、對制得的凍干粉進行粉碎、在相對濕度小于65%的條件下分裝、壓塞及軋蓋，即得1000瓶成品制劑，每瓶制劑中的轉化糖濃度為833mg/ml。
[0038]實施例3
[0039]一種注射用轉化糖凍干粉針制劑的制備方法，包括以下步驟:
[0040]AJf 4L95%的乙醇加入IlL注射用水中，注射用水預先冷卻到50°C，制成混合溶劑；
[0041]B、稱取6.25kg的葡萄糖、6.25kg的果糖，加入混合溶劑中，控制溶液溫度為50°C，用lmol/1的鹽酸調節PH為4.0，加質量用量為轉化糖溶液總體積0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，吸附熱源和除雜，趁熱脫炭粗濾，再經0.22um微孔濾膜精濾，得濾液備用；
[0042]C、取上述精濾液，按如下步驟進行冷凍干燥:
[0043]Cl、預凍步驟:取上述精濾液，分裝于冷凍盤中，將冷凍盤放入凍干箱內隔板上，將隔板溫度降至低于-40°C并保溫3小時；
[0044]C2、第一次升華干燥去除乙醇步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于130Pa時，以每小時10°C的速率將隔板溫度從一 45°C升至-25°c后，恒溫3小時；
[0045]C3、第二次升華干燥去除水步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于20Pa時，以每小時5°C的速率將隔板溫度從一25°C升至_15°C后，恒溫5小時；
[0046]C4、再干燥步驟:以每小時7.5°C的速率將隔板溫度從一 15°C升至0°C后，再以每小時10°C的速率將隔板溫度從(TC升到20°C后，恒溫8小時，制得凍干粉；凍干總耗時27小時；
[0047]D、對制得的凍干粉進行粉碎、在相對濕度小于65%的條件下分裝、壓塞及軋蓋，即得1000瓶成品制劑，每瓶制劑中的轉化糖濃度為833mg/ml。
[0048]實施例4
[0049]一種注射用轉化糖凍干粉針制劑的制備方法，包括以下步驟:
[0050]AJf 5L95%的乙醇加入IOL注射用水中，注射用水預先冷卻到50°C，制成混合溶劑；[0051]B、稱取6.25kg的葡萄糖、6.25kg的果糖，加入混合溶劑中，控制溶液溫度為50°C，用lmol/1的鹽酸調節PH為4.0，加質量用量為轉化糖溶液總體積0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，吸附熱源和除雜，趁熱脫炭粗濾，再經0.22um微孔濾膜精濾，得濾液備用；
[0052]C、取上述精濾液，按如下步驟進行冷凍干燥:
[0053]Cl、預凍步驟:取上述精濾液，分裝于冷凍盤中，將冷凍盤放入凍干箱內隔板上，將隔板溫度降至低于-40°C并保溫3小時；
[0054]C2、第一次升華干燥去除乙醇步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于130Pa時，以每小時10°C的速率將隔板溫度從一 45°C升至-25°c后，恒溫3小時；
[0055]C3、第二次升華干燥去除水步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于20Pa時，以每小時5°C的速率將隔板溫度從一25°C升至_15°C后，恒溫5小時 ；
[0056]C4、再干燥步驟:以每小時7.5°C的速率將隔板溫度從一 15°C升至0°C后,再以每小時10°C的速率將隔板溫度從(TC升到20°C后，恒溫8小時，制得凍干粉；凍干總耗時27小時；
[0057]D、對制得的凍干粉進行粉碎、在相對濕度小于65%的條件下分裝、壓塞及軋蓋，即得1000瓶成品制劑，每瓶制劑中的轉化糖濃度為833mg/ml。
[0058]以下通過對比性實驗，進一步說明本發明的有益效果。
[0059]對比例I
[0060]一種注射用轉化糖凍干粉針制劑的制備方法，包括以下步驟:
[0061]1、稱取6.25kg果糖和6.25kg葡萄糖，加入到15L注射用水(保持溫度50°C左右)，攪拌使溶解，用lmol/1的鹽酸調節PH在4.0左右，加質量用量為溶液總體積0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，吸附熱源和除雜，趁熱脫炭粗濾，再經0.22um微孔濾膜精濾，得濾液備用:
[0062]2、預凍步驟:取上述精濾液，分裝于冷凍盤中，使溶液高度控制在Icm左右，將冷凍盤放入凍干箱內隔板上，將隔板溫度降至低于-40°C并保溫3小時；
[0063]3、第一次升華干燥去除乙醇步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于130Pa時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統加熱，以每小時10°C的速率將隔板溫度從一 45°C升至-25°C后，恒溫3小時；
[0064]4、第二次升華干燥去除水步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于20Pa時，通過隔板下的加熱系統加熱，以每小時5°C的速率將隔板溫度從一25°C升至_15°C后，恒溫5小時；
[0065]5、再干燥步驟:以每小時7.5°C的速率將隔板溫度從一 15°C升至0°C后,再以每小時10°C的速率將隔板溫度從0°C升到20°C后，恒溫8小時，制得凍干粉；凍干總耗時27小時；
[0066]6、對制得的凍干粉進行粉碎，在相對濕度小于65%的條件下分裝、壓塞及軋蓋。
[0067]在分裝過程中，發現凍干粉針制劑出現引濕、粘結分裝螺桿的現象，剩余產品選擇在相對濕度小于50%的條件下分裝、壓塞及軋蓋，得1000瓶成品制劑。
[0068]對比例2
[0069]一種注射用轉化糖凍干粉針制劑的制備方法，包括以下步驟:
[0070]1、將IL乙醇加入到14L注射用水中，注射用水預先冷卻到50°C，制成混合溶劑。
[0071]2、稱取6.25kg果糖和6.25kg葡萄糖，加入到混合溶劑中(保持溫度50°C左右)，攪拌使溶解，用lmol/Ι的鹽酸調節PH在4.0左右，加質量用量為溶液總體積0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，吸附熱源和除雜，趁熱脫炭粗濾，再經0.22um微孔濾膜精濾，得濾液備用；
[0072]2、預凍步驟:取上述精濾液，分裝于冷凍盤中，使溶液高度控制在Icm左右，將冷凍盤放入凍干箱內隔板上，將隔板溫度降至低于-40°C并保溫3小時；
[0073]3、第一次升華干燥去除乙醇步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于130Pa時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統加熱，以每小時10°C的速率將隔板溫度從一 45°C升至-25°C后，恒溫3小時；
[0074]4、第二次升華干燥去除水步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于20Pa時，通過隔板下的加熱系統加熱，以每小時5°C的速率將隔板溫度從一25°C升至_15°C后，恒溫5小時；
[0075]5、再干燥步驟:以每小時7.5°C的速率將隔板溫度從一 15°C升至0°C后，再以每小時10°c的速率將隔板溫度從0°C升到20°C后，恒溫8小時，制得凍干粉；凍干總耗時27小時；
[0076]6、對制得的凍干粉進行粉碎，在相對濕度小于65%的條件下分裝、壓塞及軋蓋。
[0077]在分裝過程中，發現凍干粉針制劑引濕、有粘結分裝螺桿的現象，剩余產品選擇在相對濕度小于50%的條件下分裝、壓塞及軋蓋，得1000瓶成品制劑。
[0078]對比例3
[0079]—種注射用轉化糖凍干粉針制劑的制備方法，包括以下步驟:
[0080]A、將IL聚乙二醇加入14L注射用水中，注射用水預先冷卻到50°C，制成混合溶劑；
[0081]B、稱取6.25kg的葡萄糖、6.25kg的果糖，加入混合溶劑中，控制溶液溫度為50°C，用lmol/1的鹽酸調節PH為4.0，加質量用量為轉化糖溶液總體積0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，吸附熱源和除雜，趁熱脫炭粗濾，再經0.22um微孔濾膜精濾，得濾液備用；
[0082]C、取上述精濾液，按如下步驟進行冷凍干燥:
[0083]Cl、預凍步驟:取上述精濾液，分裝于冷凍盤中，將冷凍盤放入凍干箱內隔板上，將隔板溫度降至低于-40°C并保溫3小時；
[0084]C2、第一次升華干燥去除乙醇步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于130Pa時，以每小時10°C的速率將隔板溫度從一 45°C升至-25°c后，恒溫3小時；
[0085]C3、第二次升華干燥去除水步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于20Pa時，以每小時5°C的速率將隔板溫度從一25°C升至_15°C后，恒溫5小時；
[0086]C4、再干燥步驟:以每小時7.5°C的速率將隔板溫度從一 15°C升至0°C后,再以每小時10°C的速率將隔板溫度從(TC升到20°C后，恒溫8小時，制得凍干粉；凍干總耗時27小時；
[0087]D、對制得的凍干粉進行粉碎、在相對濕度小于65%的條件下分裝、壓塞及軋蓋，即得1000瓶成品制劑，每瓶制劑中的轉化糖濃度為833mg/ml。
[0088]對比例4
[0089]一種注射用轉化糖凍干粉針制劑的制備方法，包括以下步驟:
[0090]A、將4L聚乙二醇加入IlL注射用水中，注射用水預先冷卻到50°C，制成混合溶劑；[0091]B、稱取6.25kg的葡萄糖、6.25kg的果糖，加入混合溶劑中，控制溶液溫度為50°C，用lmol/1的鹽酸調節PH為4.0，加質量用量為轉化糖溶液總體積0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，吸附熱源和除雜，趁熱脫炭粗濾，再經0.22um微孔濾膜精濾，得濾液備用；
[0092]C、取上述精濾液，按如下步驟進行冷凍干燥:
[0093]Cl、預凍步驟:取上述精濾液，分裝于冷凍盤中，將冷凍盤放入凍干箱內隔板上，將隔板溫度降至低于-40°C并保溫3小時； [0094]C2、第一次升華干燥去除乙醇步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于130Pa時，以每小時10°C的速率將隔板溫度從一 45°C升至-25°c后，恒溫3小時；
[0095]C3、第二次升華干燥去除水步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于20Pa時，以每小時5°C的速率將隔板溫度從一25°C升至_15°C后，恒溫5小時；
[0096]C4、再干燥步驟:以每小時7.5°C的速率將隔板溫度從一 15°C升至0°C后,再以每小時10°C的速率將隔板溫度從(TC升到20°C后，恒溫8小時，制得凍干粉；凍干總耗時27小時；
[0097]D、對制得的凍干粉進行粉碎、在相對濕度小于65%的條件下分裝、壓塞及軋蓋，即得1000瓶成品制劑，每瓶制劑中的轉化糖濃度為833mg/ml。
[0098]對比例5
[0099]一種注射用轉化糖凍干粉針制劑的制備方法，包括以下步驟:
[0100]1、將3L95%的乙醇加入12L注射用水中，注射用水預先冷卻到50°C，制成混合溶劑；
[0101]2、稱取6.25kg的葡萄糖、6.25kg的果糖，加入混合溶劑中，控制溶液溫度為50°C，用lmol/1的鹽酸調節PH為4.0，加質量用量為轉化糖溶液總體積0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，吸附熱源和除雜，趁熱脫炭粗濾，再經0.22um微孔濾膜精濾，得濾液備用；
[0102]3、預凍:取上述精濾液，分裝于冷凍盤中，使溶液高度控制在Icm左右。把裝好藥品的冷凍盤放入凍干箱內隔板上，將隔板溫度降至_45°C以下進行預凍3小時。
[0103]4、升華干燥:干燥箱內的真空度達到130Pa以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，將隔板溫度從溫一 45°C升至_15°C，用時約為4小時，恒溫20小時。
[0104]5、再干燥:將隔板溫度從溫一 15°C升至0°C，用時2h，再將隔板溫度從0°C升到20°C，用時2h，再恒溫8小時，水分符合規定，凍干總耗時39小時。
[0105]6、對制得的凍干粉針制劑進行粉碎，在相對濕度小于65%的條件下分裝、壓塞及軋蓋，即得1000瓶成品制劑，每瓶制劑中的轉化糖濃度為833mg/ml。
[0106]實驗一:按中國藥典二部附錄藥物引濕性試驗和國家食品藥品監督管理局標準(試行)YBH19522006對實施例1_4和對比例1_5產品分別進行指標檢測，檢測結果見下表I:
[0107]表1廣品指標檢測
[0108]
【權利要求】
1.一種注射用轉化糖凍干粉針制劑，其特征在于:每一千瓶制劑由以下原料組分組成:6.25kg的葡萄糖、6.25kg的果糖以及15L混合溶劑，其中混合溶劑由95%的乙醇和注射用水按照20:130-50:100的比例混合而成，每瓶制劑中的轉化糖濃度為833mg/ml。
2.一種如權利要求1所述的注射用轉化糖凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: A、將95%的乙醇和注射用水按照20:130-50:100的比例混合，制成混合溶劑； B、稱取6.25kg的葡萄糖、6.25kg的果糖，加入混合溶劑中，控制溶液溫度為50°C，用lmol/1的鹽酸調節PH為4.0，加質量用量為轉化糖溶液總體積0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，吸附熱源和除雜，趁熱脫炭粗濾，再經0.22um微孔濾膜精濾，得濾液備用； C、取上述精濾液，按如下步驟進行冷凍干燥: Cl、預凍步驟:取上述精濾液，分裝于冷凍盤中并放入凍干箱內隔板上，將隔板溫度降至低于-40°C并保溫3小時； C2、第一次升華干燥去除乙醇步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于130Pa時，以每小時10°C的速率將隔板溫度從一 45°C升至_25°C后，恒溫3小時； C3、第二次升華干燥去除水步驟:凍干箱內抽真空至真空度低于20Pa時，以每小時5°C的速率將隔板溫度從一 25°C升至_15°C后，恒溫5小時； C4、再干燥步驟:以每小時7.5°C的速率將隔板溫度從一 15°C升至0°C后，再以每小時10°C的速率將隔板溫度從0°C升到20°C后，恒溫8小時，制得凍干粉； D、對制得的凍干粉進行粉碎、在相對濕度小于65%的條件下分裝、壓塞及軋蓋，即得一千瓶成品制劑。
【文檔編號】A61K47/10GK103520192SQ201310514613
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月25日 優先權日:2013年10月25日
【發明者】王志濤, 林密, 林小雪 申請人:海南通用康力制藥有限公司