包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學可接受的鹽與β受體阻斷劑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供了包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學可接受的鹽和β受體阻斷劑以及藥學可接受的載體的藥物組合物，二者具有協同效應，其對阿爾茨海默病有非常好的療效，比各有效成分單獨應用有更好治療作用。因此，該組合物可作為藥物，用于治療血管性癡呆、阿爾茨海默病及相關疾病，特別優選于阿爾茨海默病預防或治療。
【專利說明】包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學可接受的鹽與后受體阻斷劑的藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥學領域，本發明涉及包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學可接受的鹽與0受體阻斷劑的藥物組合物，本發明還涉及該藥物組合物在預防和治療阿爾茨海默病疾病中的應用。
【背景技術】
[0002]阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease,AD)是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病，即為一種變性病所致癡呆。患病率研究顯示，美國在2000年的阿爾茨海默病例數為450萬例。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分數將上升2倍，也就是說，60歲人群的患病率為1%，而85歲人群的患病率為30%。AD主要表現為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經精神癥狀，嚴重影響社交、職業與生活功能。AD的病因及發病機制尚未闡明，特征性病理改變為3 -淀粉樣蛋白過度積聚，其病理改變主要為大腦皮層、海馬、基底核等萎縮，以進行性的認知功能損害、基底前腦膽堿能神經元退變，以及神經元丟失伴膠質細胞增生等，主要表現為腦細胞的廣泛死亡，特別是基底節區的腦細胞。經解剖發現，患者腦中有廣泛的神經元纖維纏結，軸突纏結形成老年斑。老年斑中含有壞死的神經細胞碎片、鋁、異常的蛋白。目前臨床上治療AD的藥物，主要有改善膽堿神經傳遞藥物、改善腦血液循環和腦細胞代謝的藥物、鈣拮抗劑和非留體抗炎藥物。
[0003]鹽酸美金剛(Memantine Hydrochloride)是谷氨酸受體阻斷劑，化學名稱:1-氨基-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽。分子式=C12H21N.HCl，分子量:215.77。鹽酸美金剛(Memantine Hydrochloride)是一種新型、低中度親和力、電壓依賴、非競爭性NMDA(N-methyl-D-aSpaState)受體拮抗劑，能顯著改善阿爾茨海默病和血管性癡呆(vascular dementia,VaD·)患者認知障礙、精神運動驅動缺乏、抑郁程度、運動障礙,提高其日常生活能力和社交活動，分別于2002年和2003年被歐洲CPMP和美國FDA批準用于治療中、重度AD。谷氨酸作為腦中最常見的興奮性神經遞質，與癡呆患者腦中神經細胞死亡密切相關。谷氨酸濃度增加或神經節對谷氨酸敏感性增強均可增加受體NMDA、AMPA與谷氨酸結合，引起電壓調控性鈣通道開放或激活磷酸肌醇環路，使細胞內鈣超載，導致神經細胞凋亡。美金剛可非競爭性阻斷NMDA受體，降低谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮，防止細胞凋亡，從而改善記憶，增強患者認知功能。由于美金剛與NMDA受體親和力呈低、中度，因此，在阻斷谷氨酸興奮性毒性的同時，不妨礙谷氨酸參與正常學習和記憶的生理作用。鹽酸美金還可通過增加大腦邊緣皮層腦源性神經營養因子(BDNF)mRNA濃度、誘導BDNF受體亞型trkB或通過抑制5-HT受體及煙堿型膽堿受體，對神經細胞產生保護作用。
[0004]最新研究顯示服用降壓藥0 -受體阻滯劑的病人發生大腦病變的可能性相對較小，這種病變有可能是阿爾茲海默病或其他類型癡呆的跡象之一。研究發現，任何類型的高血壓治療都比不進行治療要好。然而，與未接受高血壓治療或接受其他類型降壓藥治療的病人相比，(6-受體阻滯劑單一治療的病人的大腦異常較少。而接受(6-受體阻滯劑與其他藥物聯合治療的病人大腦異常發生數也有一定減少，不過效果不如3 -受體阻滯劑單一治療組。
[0005]大腦異常包括兩種明顯的大腦損傷:一種為預示阿爾茲海默病的損傷，另一種是稱為為微梗死的損傷，通常由反復多次不被注意的輕微中風引起。接受(6-受體阻滯劑單一治療或與其他藥物聯合治療的受試者大腦內的萎縮有顯著的降低。
[0006]^ -受體阻滯劑治療高血壓的主要機制在于阻斷P -受體而達到抑制P -受體激動的作用，從而通過降低交感神經活性，起到減慢心率、減低心肌收縮力、降低心排出量的作用，從而降低血壓。其競爭性地抑制兒茶酚胺的釋放，使機體對兒茶酚胺作用的不良后果降到最低，從而對心血管疾病的惡性循環鏈起到重要的阻斷作用。許多中國學者認為，^ -受體阻滯劑能長期改善高血壓患者的預后，降低病死率、腦卒中和心力衰竭的發生率。
[0007]目前，臨床上沒有已經上市的相關的組合藥物。而谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛與@-受體阻斷劑降壓藥的藥物組合物藥治療阿爾茨海默病優于各有效成分單獨用藥，組合藥物的使用可以更好的保護受傷的腦組織，修復病變的腦組織，因此很有開發前景，可以填補臨床用藥這方面的空白。

【發明內容】

[0008]本發明的目的在于提供了包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學可接受的鹽和3受體阻斷劑以及藥學可接受的載體的藥物組合物，二者具有協同效應，其對阿爾茨海默病有非常好的療效，比各有效成分單獨應用有更好治療作用。因此，該組合物可作為藥物，用于治療血管性癡呆、阿爾茨海默病及相關疾病，特別優選于阿爾茨海默病預防或治療。
[0009]本發明提供一種藥物組合物，其包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學可接受的鹽和P受體阻斷劑 以及藥學可接受的載體。
[0010]在一種具體的實施方案中，谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛選自以下形式的鹽:鹽酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。
[0011]在一種具體的實施方案中，0受體阻斷劑為普萘洛爾、阿替洛爾和美托洛爾。
[0012]在一種具體的實施方案中，谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學可接受的鹽含量為5mg~20mg,其優選含量是IOmg~15mg,最優選含量是13mg。
[0013]在一種具體的實施方案中，普萘洛爾含量為50mg~200mg ;優選為90_140mg ;最優選為120mg。
[0014]在一種具體的實施方案中，谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學可接受的鹽和^受體阻斷劑的重量比為1:40~2:5 ;優選比為1:10~1:5 ;最優選比為3:20。
[0015]在一種具體的實施方案中，藥物組合物的制藥劑型包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑。
[0016]普萘洛爾的每天一次的量通常為50~200mg/d,最為常見的組合物包含50~100mg/d，美托洛爾的的含量為50~100mg/d，阿替洛爾的含量為50~100mg/d。谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛每天的服用量為5~IOmg/次，每天服用一次或兩次。P -受體阻斷劑的量和谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛的量一起提供足以組成有效組合量的組合劑量。所述有效量可以是阿爾茨海默病的抑制性治療量或足以實現預防的量。[0017]根據本發明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，一種為(6-受體阻斷劑，一種為谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛。該組合物的劑型包括但不僅限于片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、普通膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、口服液、膜劑或貼劑。特別指出的是含(6-受體阻斷劑和谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛的藥物組合物制成片劑或膠囊。
[0018]根據本發明，P -受體阻斷劑和谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛的組合可以依據于本發明范圍內的新的治療組合物的形式提供。治療組合物中各組分的相對量可以變化并可以為上面所述的量。上述(6-受體阻斷劑和谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛可在治療組合物中提供，以便于各組分的優選量以例如單劑量、單注射或單膠囊或通過多達兩次或兩次以上的單劑量形式提供。
[0019]本發明組合物優選非腸道給藥，或者更優選口服給藥，盡管不排除其他給藥途徑。當口服給藥時，本發明組合物是包衣片、泡騰片、明膠膠囊、散劑、顆粒劑。該組合藥物包含藥劑學上可接受的載體包括填充劑(如淀粉、乳糖、纖維素、微晶纖維素、無機鹽類、磷酸氫鈣)；粘合劑(聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、藻酸、羧甲基纖維素、糊精、藻酸鈉、乙基纖維素、淀粉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽糖糊精、硅酸鋁鎂、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素)；崩解劑(藻酸、羧甲基纖維素、膠態二氧化硅、交聯羧甲基纖維素、硅酸鋁鎂、聚乙烯吡咯烷酮、預交化淀粉、瓜爾膠)；矯味劑(可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉等)；潤滑劑(硬脂酸鎂、硬脂酸單甘油酯、滑石粉、蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸、己二酸、硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL白氨酸；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鎂等月桂酸硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物)；穩定劑(例如對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇類；苯扎氯胺；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸以及山梨酸)。
[0020]本文所使用“有效量”是指對患者施用的劑量或有效量。欲對患者施用的劑量或有效量和對受試者的施用頻率可以由本領域普通技術人員通過采用已知的技術和通過觀測在類似條件下獲得的結果而容易地進行確定。在確定的有效量或劑量中，要考慮的因素包括但不限于:所使用化合物的效力和作用持續時間，待治療的疾病的性質和嚴重性，以及待治療的患者的性別、年齡、體重、總體健康狀況和個體反應以及其他相關的情況。
[0021]本發明中(6-受體阻斷劑和谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛的給藥量及給藥比率可隨患者的癥狀、年齡、體重等各種條件而大幅變化，一般而言，其成人用量(mg藥量/次)分別大約為:普萘洛爾或其藥用鹽(50mg/次~IOOmg/次)、美托洛爾或其藥用鹽含量為50~lOOmg、阿替洛爾或其藥用鹽含量為50~IOOmg/次。谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛(5mg/次~20mg/次),一日一次,規定的日劑量可以隨給藥的方式變化。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0022]圖1:鹽酸美金剛+普萘洛爾對小鼠腦片腦TTC染色結果比較圖(白色為腦梗死區域，如圖可見鹽酸美金剛與普萘洛爾聯用可以顯著縮小小鼠腦切片的梗死區域)。
【具體實施方式】
[0023]下面結合具體實施例對本發明做進一步詳細闡述，研究藥物組合物對阿爾茨海默病的作用，但其不作為對本發明的限定。
[0024]實施例1、不同含量配比的P受體阻斷劑/谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛復方片劑的制備
[0025]1.1、谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/普萘洛爾復方片劑的制備
[0026]具體制備工藝如下:
[0027](I)稱取處方量的原料分別過100目篩后按等量遞增法混勻備用；
[0028](2)按照表1稱取處方量的其他輔料混勻備用；
[0029](3)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒，40~45°C干燥；
[0030](4)通過20目篩整粒；
[0031](5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻；
[0032](6)含量測定后壓片，制備谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/普萘洛爾復方片劑1000 片。
[0033]1.2、谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/美托洛爾復方片劑的制備
[0034]具體制備工藝如下:
[0035](I)稱取處方量的原料分別過100目篩后按等量遞增法混勻備用；
·[0036](2)按照表2稱取處方量的其他輔料混勻備用；
[0037](3)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒，40~45°C干燥；
[0038](4)通過20目篩整粒；
[0039](5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻；
[0040](6)含量測定后壓片，制備谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/美托洛爾復方片劑1000 片。
[0041]1.3、谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/阿替洛爾復方片劑的制備
[0042]具體制備工藝如下:
[0043](I)稱取處方量的原料分別過100目篩后按等量遞增法混勻備用；
[0044](2)按照表3稱取處方量的其他輔料混勻備用；
[0045](3)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒，40~45°C干燥；
[0046](4)通過20目篩整粒；
[0047](5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻；
[0048](6)含量測定后壓片，制備谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/阿替洛爾復方片劑1000 片。
[0049]表1實施例1-6谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/普萘洛爾片劑處方組成(1000片)
[0050]
【權利要求】
1.一種藥物組合物，其包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學可接受的鹽和e受體阻斷劑以及藥學可接受的載體。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述的谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛藥學可接受的鹽為鹽酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。
3.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述的P受體阻斷劑為普萘洛爾、阿替洛爾和美托洛爾。
4.根據權利要求1的藥物組合物，其特征在于所述的谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學可接受的鹽含量為5mg~20mg,其優選含量是IOmg~15mg,最優選含量是13mg。
5.根據權利要求3的藥物組合物，其特征在于所述的普萘洛爾含量為50mg~200mg；優選為90-140mg ;最優選為120mg。
6.根據權利要求1-5所述的藥物組合物，其特征在于所述的谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學可接受的鹽和P受體阻斷劑的重量比為1:40~2:5 ;優選比為1:10~1:5 ;最優選比為3:20。
7.谷氨酸受體阻斷劑 鹽酸美金剛或其藥學可接受的鹽和P受體阻斷劑在制備用于預防和治療阿爾茨海默病的藥物中的應用。
8.如權利要求7所述的應用，其中所述的谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛藥學可接受的鹽為鹽酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。
9.如權利要求8所述的應用，其中所述的P受體阻斷劑為普萘洛爾、阿替洛爾和美托洛爾。
10.如權利要求7-9所述的應用，其中所述藥物為如下劑型，包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑。
【文檔編號】A61K35/00GK103622997SQ201310597950
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月22日 優先權日:2013年11月22日
【發明者】李剛, 阿榮, 尹若熙, 馬慧, 郭敏, 馬天宇, 張弘, 徐俊梅 申請人:內蒙古醫科大學