Umirolimus及其衍生物用于治療癌癥的用途
【專利摘要】本發明提供了具有增強的滲透性和在腫瘤部位滯留的新型包封的umirolimus和umirolimus聚合物綴合物制劑。還提供了通過施用所述umirolimus制劑用于治療癌癥的方法。
【專利說明】UMIROLIMUS及其衍生物用于治療癌癥的用途
[0001]相關申請的交叉參考
[0002]本申請要求于2012年12月3日提交的美國臨時專利申請序列號61/732，629的權益。該臨時專利申請的內容以其整體通過引用結合于此。
【背景技術】
[0003]腫瘤隨時間過去趨于發展對化療藥物的抗性。為了克服這樣的藥物抗性，醫生常規地在不同治療階段開具不同化療藥物處方。因此，隨著新型抗癌藥物增多，癌癥患者對于他們的具體癌癥將會具有更高的存活可能性。
[0004]西羅莫司(Sirolimus),也稱為雷帕霉素(rapamycin),是一種最初開發用作用于移植患者的免疫抑制劑的親脂大環內酯抗生素。其隨后被用在用于冠狀動脈支架的藥物涂層中，在那里它通過抑制平滑肌細胞增殖發揮作用而減少血管成形術后的再狹窄。西羅莫司還具有抗腫瘤活性。參見美國專利4，885，171。
[0005]也已經發現西羅莫司的衍生物有效用于治療某些癌癥。例如，依維莫司(everolimus)，一種西羅莫司衍生物，是一種被批準的藥物，其用于治療晚期腎癌和不能手術的進行性或轉移性胰腺神經內分泌腫瘤。
[0006]Umirolimus (40-烷氧基烷基雷帕霉素或biolimus A9),—種西羅莫司的高度親脂衍生物，相比于其他“莫司(Iimus) ”家 族化合物如西羅莫司和依維莫司，其親脂性是10倍高。參見J.Med.Chem.2000, 43:2922-2928。這種性質為umirolimus提供更高的對于富脂質細胞膜的親和性。然而，這樣的高親脂性使umirolimus在典型藥物制劑中溶解度更小。因此，需要umirolimus的特殊制劑以將其有效地遞送至腫瘤部位。
[0007]存在對于開發含有umirolimus制劑的新化療藥的需要,所述umirolimus制劑在水溶液中可溶并且穩定，在施用后具有延長的循環，并且具有靶向腫瘤的能力。

【發明內容】

[0008]本發明的主要目的是提供用于治療癌癥的umirolimus制劑。因此，本發明的主要方面涉及媒介物(vehicle) -包封的umirolimus或umirolimus綴合物。
[0009]提供了一種藥物制劑，所述藥物制劑包含:被包封在脂質體或聚合物膠束中的umirolimus,以及藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
[0010]還提供了一種用于治療癌癥的方法，其中向受試者施用有效量的藥物制劑，所述藥物制劑包含被包封在脂質體或聚合物膠束中的umirolimus。
[0011]在另一個實施方案中，提供了一種藥物制劑，所述藥物制劑包含:綴合至聚合物的umirolimus,以及藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
[0012]在又一個實施方案中，提供一種治療癌癥的方法，其中向受試者施用有效量的藥物制劑，所述藥物制劑包含綴合至聚合物的umirolimus。
[0013]本發明的一個或多個實施方案的細節在附圖和以下描述中提出。本發明的其他特征、目的和優點從說明書和權利要求書中將能明顯得出。本文中引述的所有文獻以其整體通過引用結合于此。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]圖1是在各種示例性人類癌細胞系上測試的三種“莫司”藥物的50%抑制濃度(IC50)值的圖示；
[0015]圖2A是相對于時間,剩余的umirolimus或包封的umirolimus的百分比的圖示；
[0016]圖2B是相對于時間，從聚合物膠束釋放的umirolimus的百分比的圖示；和
[0017]圖3是顯示在實驗動物中在注射包封的umirolimus后腫瘤生長的減少的條形圖。
【具體實施方式】
[0018]本發明的主要方面涉及用于治療癌癥的媒介物-包封的umirolimus制劑和umirolimus綴合物制劑。
[0019]在一個實施方案中，提供了一種藥物制劑，其包含被包封在脂質體中的umirolimus。所述脂質體包括聚乙二醇(PEG)綴合的磷脂(PEG化磷脂)和磷脂酰膽堿(PC)。所述PEG的長度為10-3000個單體單元(monomeric unit)。在一個優選實施方案中，所述PEG的長度為40-150個單體單元。基于PEG化磷脂和PC的量，所述umirolimus以0.1-10%的摩爾比存在。
[0020]所述磷脂可以是，但不限于，二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)，二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)，二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)，二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)或二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)。所述PC可以是，但不限于，氫化大豆PC(HSPC),卵·(egg) PC或大豆PC。
[0021 ] 在一個優選實施方案中，所述磷脂是DSPE,所述PC是HSPC,并且所述umirolimus、所述PEG化磷脂和所述PC之間的摩爾比為10:60:30。
[0022]在一個另外的實施方案中，上述制劑還包含膽固醇。例如，所述制劑可以包含膽固醇，PEG化DSPE, HSPC,以及摩爾比為0.1-2%的umirolimus，其中所述PEG化DSPE、HSPC和膽固醇之間的摩爾比為55-65:2-10:20-40。
[0023]還提供了一種藥物制劑，其包含被包封在聚合物膠束中的umirolimus。所述umirolimus可以以所述聚合物膠束的5_40重量％存在。所述聚合物可以是三臂嵌段共聚物或嵌段共聚物。
[0024]所述三臂嵌段共聚物可以含有綴合至兩個疏水聚合物的親水聚合物。例如，所述親水聚合物可以是PEG并且所述兩個疏水聚合物可以兩者都是聚交酯(PLA)，即PEG (PLA)2。在另一個實施方案中，所述親水聚合物是PEG并且所述疏水聚合物兩者都是聚己酸內酯(PCL), BP PEG (PCL) 2。
[0025]所述三臂嵌段共聚物還可以含有綴合至兩個疏水聚合物的親水肽。例如，所述親水肽可以是聚-Asp,聚-Gln,聚-Asn或聚-Glu。所述兩個疏水聚合物可以兩者都是PLA或PCL。所述疏水聚合物的分子量可以為1000-5000Da。在一個優選實施方案中，所述疏水聚合物是PCL。所述親水肽的長度可以為20-50個氨基酸。
[0026]在另一個實施方案中，所述三臂嵌段共聚物含有綴合至兩個疏水肽的親水肽。所述親水肽可以是聚-Asp,聚-Gln,聚-Asn或聚-Glu。所述疏水肽可以是聚-Tyr,聚-Leu,聚-Phe，聚-Ala或聚-lie。所述親水肽的長度可以為20_50個氨基酸，并且所述疏水肽的長度可以為5-40個氨基酸。在一個優選實施方案中,所述疏水肽是聚-1le或聚-Leu。
[0027]如上提及的,所述umirolimus可以被包封在聚合物膠束中,其中所述聚合物是嵌段共聚物。所述umirolimus可以以所述聚合物膠束的5_40重量％存在。
[0028]所述嵌段共聚物可以含有綴合至疏水聚合物的親水聚合物。例如，所述親水聚合物可以是PEG并且所述疏水聚合物可以是PLA，即PEG-PLA。在另一個實施方案中，所述親水聚合物是PEG并且所述疏水聚合物是PCL，即PEG-PCL。所述PEG的長度可以為10-3000個單體單元。所述疏水聚合物PLA和PCL的分子量可以為1000-10000Da。
[0029]備選地，所述嵌段共聚物可以含有綴合至疏水肽的親水肽或綴合至親水聚合物的疏水肽。
[0030]例如，所述嵌段共聚物可以含有親水肽聚-Asp,聚-Gln,聚-Asn或聚-Glu。所述疏水肽可以是聚-Ala,聚-Leu,聚-1le,聚-Val,聚-Phe,聚-Tyr或聚-Trp。所述疏水肽的長度可以為10-40個氨基酸，而所述親水肽的長度可以為40-300個氨基酸。
[0031]構成所述疏水和親水肽的以上氨基酸殘基中的任一個可以是L氨基酸或D氨基酸。在其他實施方案中，可以使用以上提及的氨基酸的外消旋混合物(rac)。在一個實施方案中，所述嵌段共聚物含有親水肽聚-rac-Asp和疏水肽聚_rac_Phe。在另一個實施方案中，所述疏水肽的長度為10-40個氨基酸并且所述親水肽的長度為40-300個氨基酸。
[0032]在又一個實施方案中，所述umirolimus被包封在包括嵌段共聚物的聚合物膠束中，所述嵌段共聚物含有綴合至親水聚合物的疏水肽。所述疏水肽的長度可以為5-40個氨基酸，并且所述親水聚合物的分子量可以為2，000-100，000道爾頓。
[0033]所述疏水肽可以是·，例如，聚-Tyr，聚_Leu，聚_Phe，聚_Ala，聚-He，聚-Val或聚-Phe。在優選的實施方案中，所述疏水肽是聚-Leu或聚-lie。所述親水聚合物可以是 PEG。
[0034]還提供了一種藥物制劑,其包含綴合至聚合物的umirolimus。所述umirolimus可以以所述聚合物綴合物的10重量％至50重量％存在。所述聚合物的分子量在20，000道爾頓至100，000道爾頓的范圍內。所述聚合物可以是，但不限于，聚-Glu,聚-Asp,聚-Lys,聚-Tyr和PEG。在另外的實施方案中，所述PEG是4-臂或8-臂支化聚合物。在一個優選實施方案中，所述PEG是4-臂支化聚合物。
[0035]在另一個實施方案中，umirolimus可以綴合至包括疏水聚合物和親水聚合物的嵌段共聚物，其中所述umirolimus結合至所述疏水聚合物。所述疏水聚合物可以是PLA, PCL或疏水肽。所述親水聚合物可以是PEG。
[0036]在其中所述疏水聚合物是疏水肽的實施方案中，所述疏水肽可以是聚-Ala,聚-Leu,聚-1le,聚-Val,聚-Phe,聚-Tyr 或聚-Trp。
[0037]以上提及的含umirolimus制劑中的任一種可以用來制備用于治療癌癥的藥物。
[0038]本發明提供一種用于治療癌癥的方法，其中向受試者施用有效量的上述包含包封的umirolimus或umirolimus綴合物的藥物制劑。
[0039]例如，包含被包封在脂質體中的umirolimus的藥物制劑可以經由任何常規方法施用至癌癥患者，所述常規方法包括但不限于腹膜內注射、靜脈內注射、直接注射到腫瘤中、注射到腫瘤上游的動脈循環中以及鼻吸入。上述藥物制劑也可以以丸劑形式或膠囊形式口服施用。
[0040]不受理論限制，據信，(Dumirolimus，一種脂溶性藥物，在脂質體的脂質雙層中被穩定化，(?)加載到脂質體中的umirolimus在施用后緩慢且持續地被釋放,和(iii)相比于純的umirolimus,包封為umirolimus提供更高的水溶性和穩定性。
[0041]在另一個實施方案中，包含被包封在聚合物膠束中的umirolimus的藥物制劑可以經由上述方法施用至癌癥患者，所述方法包括但不限于腹膜內注射、靜脈內注射、直接注射到腫瘤中、注射到腫瘤上游的動脈循環中以及鼻吸入。
[0042]脂質體和膠束二者包封的藥物遞送有利地展現出被動疾病部位靶向。以包封形式遞送的umirolimus趨于在腫瘤、感染或炎癥部位處積累,其中這些部位具有比正常更大的多孔微血管結構。
[0043]在又一個實施方案中，提供了一種用于治療癌癥的方法,其中向受試者施用有效量的上述包含綴合至聚合物的umirolimus的藥物制劑。
[0044]類似于上述包封的umirolimus制劑,包含綴合的umirolimus的制劑可以通過常規手段施用至受試者，所述常規手段包括但不限于腹膜內注射、靜脈內注射、直接注射到腫瘤中、注射到腫瘤上游的動脈循環中以及鼻吸入。
[0045]綴合的umirolimus將充當前藥。更具體地,在施用所述綴合物后,umirolimus將會在身體組織中通過水解從umirolimus/聚合物綴合物釋放。
[0046]相比于純的u mirolimus,預期umirolimus-聚合物綴合物顯示增大的水溶性、增強的藥物穩定性、延長的血液中藥物循環時間、用于腫瘤靶向的增加的腫瘤血管滲透性(EPR效應)以及改善的藥動學。
[0047]可以通過施用上述制劑治療的癌癥的類型包括但不限于:急性淋巴細胞白血病、急性髓樣白血病、腎上腺癌、成人軟組織肉瘤、肛癌、再生障礙性貧血、基細胞和鱗狀細胞皮膚癌、膽道癌、膀胱癌、骨癌、腦/CNS腫瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、兒童癌癥、不明來源的癌、卡斯爾曼病(Castleman’ s disease)、宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓樣白血病、慢性髓單核細胞白血病、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤(Ewing Familyof tumors)、眼癌、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌(gastrointestinal carcinoid)、胃腸道基質瘤(gastrointestinal stromal tumor)、妊娠滋養層病(gestational trophoblasticdisease)、霍奇金病(Hodgkin，s disease)、卡波西肉瘤(Kaposi，s sarcoma)、腎癌、喉頭和下咽癌、兒童白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺類癌瘤、惡性間皮瘤、黑素瘤皮膚癌、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良綜合征(myelodysplastic syndrome)、鼻腔和鼻旁竇癌、鼻咽癌、成神經細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、腎細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚淋巴瘤、小腸癌、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥(Waldenstrom，s macroglobulinemia)和維爾姆斯瘤(Wilms，tumor)。
[0048]在沒有進一步的細節下，據信，基于以上描述，本領域技術人員可以在最充分程度上利用本發明。以下的具體實施例將被解釋為僅僅是舉例說明性的，而不以任何方式解釋為是對本公開內容其余部分的限制性的。
[0049]實施例1:umirolimus抑制癌細胞牛.長
[0050]將umirolimus添加到來源于9種人類癌癥的培養細胞系中。在體外培養72小時后，使用CellTiter-Glo發光細胞生存測定測量umirolimus對細胞生長的50%抑制濃度(IC50)。
[0051]表1.umirolimus抑制癌細胞生長
【權利要求】
1.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含:被包封在脂質體或聚合物膠束中的umirolimus ；以及藥用賦形劑、載體或稀釋劑,其中所述脂質體或所述聚合物膠束的粒度為10_200nm。
2.根據權利要求1所述的制劑，其中所述umirolimus被包封在包括聚乙二醇(PEG)綴合的磷脂(PEG化磷脂)和磷脂酰膽堿(PC)的脂質體中，基于所述PEG化磷脂和所述PC的量，所述umirolimus以0.1-10%的摩爾比存在，并且所述PEG的長度為10-3000個單體單元。
3.根據權利要求2所述的制劑，其中所述磷脂選自由以下組成的組:二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)，二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)，二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)，二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)和二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)。
4.根據權利要求3所述的制劑，其中所述PC是氫化大豆PC(HSPC),卵PC或大豆PC。
5.根據權利要求4所述的制劑，其中所述磷脂是DSPE，所述PC是HSPC，并且所述umirolimus、所述PEG化磷脂和所述PC之間的摩爾比為10:60:30。
6.根據權利要求4所述的制劑，其還包含膽固醇，其中所述磷脂是DSPE，所述PC是HSPC,所述umirolimus以0.1_2%的摩爾比存在，并且所述PEG化磷脂、所述PC和所述膽固醇之間的摩爾比為55-65:2-10:20-40。
7.根據權利要求1所述的制劑，其中所述umirolimus被包封在包括二嵌段共聚物的聚合物膠束中并且所述umirolimus以所述聚合物膠束的5_40重量％存在。
8.根據權利要求7所·述的制劑，其中所述二嵌段共聚物是聚乙二醇-聚交酯(PEG-PLA)或聚乙二醇-聚己酸內酯(PEG-PCL)。
9.根據權利要求1所述的制劑，其中所述umiiOlimus被包封在包括三臂嵌段共聚物的聚合物膠束中，并且所述umirolimus以所述聚合物膠束的5_40重量％存在。
10.根據權利要求9所述的制劑，其中所述三臂嵌段共聚物是聚乙二醇(聚交酯)JPEG(PLA)2]。
11.根據權利要求1所述的制劑，其中所述umirolimus被包封在包括嵌段復合肽的聚合物膠束中，所述嵌段復合肽含有親水肽和疏水肽，所述親水肽的長度為40-300個氨基酸，所述疏水肽的長度為10-40個氨基酸,并且所述umirolimus以所述聚合物膠束的5_40重量％存在。
12.根據權利要求11所述的制劑，其中所述親水肽是聚-Asp,聚-Gln,聚-Asn或聚-Glu。
13.根據權利要求12所述的制劑，其中所述疏水肽是聚-Ala,聚-Leu,聚-1le,聚-Val,聚-Phe,聚-Tyr 或聚-Trp。
14.根據權利要求13所述的制劑，其中所述親水肽是聚-rac-Asp并且所述疏水肽是聚-rac-Phe。
15.根據權利要求1所述的制劑，其中所述umirolimus被包封在包括綴合至親水聚合物的疏水肽的聚合物膠束中，所述疏水肽的長度為5-40個氨基酸，并且所述親水聚合物的分子量為2000-100000道爾頓。
16.根據權利要求15所述的制劑，其中所述疏水肽是聚-Tyr,聚-Leu,聚-Phe,聚-Ala，聚-He，聚-Val 或聚-Phe。
17.根據權利要求16所述的制劑，其中所述親水聚合物是PEG。
18.一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的權利要求I所述的藥物制劑。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組:胃癌，胰腺癌，骨髓瘤，肺癌，卵巢癌，肝癌，慢性髓細胞源性白血病，結腸直腸癌和乳腺癌。
20.一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的權利要求8所述的藥物制劑。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組:胃癌，胰腺癌，骨髓瘤，肺癌，卵巢 癌，肝癌，慢性髓細胞源性白血病，結腸直腸癌和乳腺癌。
【文檔編號】A61P35/00GK103845290SQ201310631940
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2013年12月2日 優先權日:2012年12月3日
【發明者】游廷彬, 蘇矢宏 申請人:曼麗國際有限公司