一種應用凹凸棒土制備胰島素緩釋膠囊的方法
【專利摘要】本發明公開了一種應用凹凸棒土制備胰島素緩釋膠囊的方法，將凹凸棒土原礦純化，440-480℃煅燒2-3h，加入六偏磷酸鈉等研磨，然后打漿，加入聚乙二醇等，再經磁力振蕩，超聲振蕩，超導磁選進行除雜，860-920℃煅燒1-2h，然后用殼聚糖膠體溶液與凹凸棒土、羧甲基纖維素等攪拌糊狀，制得改性凹凸棒土；將改性凹凸棒土溶于鹽酸溶液中，加入胰島素，得負載胰島素的凹凸棒土；再將負載胰島素的凹凸棒土潤濕，制粒，過篩整理，然后在粒料中加入硬脂酸鎂和滑石粉，混合均勻，灌入空膠囊內即得胰島素緩釋膠囊。該膠囊穩定性好，具有緩釋作用，藥效持久，降糖效果好，且用藥方便，生物利用度高，可以有效治療糖尿病。
【專利說明】—種應用凹凸棒土制備胰島素緩釋膠囊的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種應用凹凸棒土制備胰島素緩釋膠囊的方法，屬于醫藥制備【技術領域】。
【背景技術】
[0002]糖尿病是繼心腦血管疾病、癌癥之后的第三大常見病，是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙。大多數糖尿病患者需要胰島素替代治療以維持生命和生活，胰島素在糖尿病治療中具有不可替代的作用，是治療糖尿病的核心藥物。現有的胰島素給藥方式多為注射劑，注射胰島素降糖效果好，但是使用比較麻煩，給患者帶來一定的痛苦。近年來，我國緊跟世界科技發展前沿，大力研究胰島素新式非注射制劑，其中口服胰島素膠囊就是其中一種，雖然口服胰島素膠囊使用方便，可以減輕患者使用時的痛苦，但仍存在著降糖效果不太穩定，療效不理想等缺點。

【發明內容】

[0003]本發明目的在于針對現有技術的不足，提供一種應用凹凸棒土制備胰島素緩釋膠囊的方法，制得的胰島素膠囊療效顯著，藥效持久，降糖效果好。
[0004]為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下:
[0005]一種應用凹凸棒土制備胰島素緩釋膠囊的方法，包括以下步驟: [0006](I)將凹凸棒土原礦放入水中浸泡36-48h，然后水浴加熱至70_80°C，500_1000r/min攪拌1-2h，1000-1500r/min離心分離20_30min，沉淀物用去離子水洗滌至中性，烘干，粉碎，過300-350目篩，待用；
[0007](2)過篩后的凹凸棒土置于馬弗爐中在440_480°C溫度下煅燒2_3h，冷卻至室溫，然后加入2-3%的六偏磷酸鈉、1-2%的磷酸三鈣和0.5-1%的油酸鈉，2000-3000r/min高速研磨20-30min,然后加水去離子水打衆制成50-60%的懸浮液,再加入相當于凹凸棒土重量0.5-1%的聚乙二醇、0.5-1%的十二烷基苯磺酸鈉和1-2%的十八烷基三甲基氯化銨，充分攪拌10-15min,水浴加熱至80_90°C,然后將懸浮液置于磁力振蕩器中振蕩40-50min,振動頻率為2500-3000r/min,再置于超聲振蕩器中超聲振蕩20_30min，超聲頻率30-40KHZ，超聲功率為400-500W,至懸浮液中的凹凸棒土顆粒充分水化分散,然后再置于超導磁選機中除重金屬，磁場強度為3-5T,磁選l_2h,靜置20-30min, 1000-1500r/min離心分離15-20min，沉淀物用去離子水洗滌至中性，烘干，然后置于馬弗爐中在860-920°C下煅燒1-2h，冷卻至室溫，待用；
[0008](3)用體積分數為1%的HAc溶液緩慢溶解殼聚糖，配成濃度為10_15g/L的殼聚糖膠體溶液，待用；
[0009](4)取步驟(2)制得的凹凸棒土加入0.5-1%的殼聚糖膠體溶液、0.2-0.5%的羧甲基纖維素，攪拌均勻，烘干，研細，過300-350目篩，得到改性凹凸棒土 ；[0010](5)上述制得的改性凹凸棒土中加入3-5倍量的0.05-0.lmol/L鹽酸溶液，攪拌均勻，再加入相當于殼聚糖復合凹凸棒土重量0.5-1%的胰島素，水浴加熱至40-50°C，500-1OOOrpm攪拌2_4h,靜置5_8h,過濾,烘干，即得負載胰島素的凹凸棒土 ；
[0011](6)將上述制得的負載胰島素的凹凸棒土用質量濃度為50-60%的乙醇潤濕，制粒，過篩整理，然后在粒料中加入2-3%的硬脂酸鎂和4-6%的滑石粉，混合均勻，灌入空膠囊內即得胰島素緩釋膠囊。
[0012]本發明的有益效果: [0013]本發明應用改性凹凸棒土吸附胰島素，再添加輔料制成口服膠囊，其穩定性好，避免了傳統的口服胰島素膠囊中胰島素成分容易在胃腸道內遭到破壞的弊端，同時具有緩釋作用，延長了藥效保持的時間，降糖效果好，且用藥方便，生物利用度高，療效顯著，可以有效治療糖尿病和減輕患者的痛苦。
【具體實施方式】
[0014]一種應用凹凸棒土制備胰島素緩釋膠囊的方法，包括以下步驟:
[0015](I)將凹凸棒土原礦放入水中浸泡48h,然后水浴加熱至80°C,800r/min攪拌lh, 1500r/min離心分離20min,沉淀物用去離子水洗漆至中性,烘干,粉碎,過325目篩,待用；
[0016](2)過篩后的凹凸棒土置于馬弗爐中在460°C溫度下煅燒3h，冷卻至室溫，然后加入3%的六偏磷酸鈉、1%的磷酸三鈣和0.5%的油酸鈉，3000rpm高速研磨20min，然后加水去離子水打漿制成55%的懸浮液，再加入相當于凹凸棒土重量0.7%的聚乙二醇、0.6%的十二烷基苯磺酸鈉和1.5%的十八烷基三甲基氯化銨，充分攪拌15min，水浴加熱至90°C，然后將懸浮液置于磁力振蕩器中振蕩40min，振動頻率為3000r/min，再置于超聲振蕩器中超聲振蕩20min，超聲頻率40KHZ，超聲功率為500W，至懸浮液中的凹凸棒土顆粒充分水化分散，然后再置于超導磁選機中除重金屬，磁場強度為5T,磁選Ih,靜置30min, 1000rpm離心分離15min，沉淀物用去離子水洗滌至中性，烘干，然后置于馬弗爐中在880°C下煅燒2h，冷卻至室溫，待用；
[0017](3)用體積分數為1%的HAc溶液緩慢溶解殼聚糖，配成濃度為10_15g/L的殼聚糖膠體溶液，待用；
[0018](4)取步驟(2)制得的凹凸棒土加入0.5%的殼聚糖膠體溶液、0.2%的羧甲基纖維素，攪拌成糊狀，烘干，研細，過200目篩，得到改性凹凸棒土 ；
[0019](5)上述制得的改性凹凸棒土中加入4倍量的0.08mol/L鹽酸溶液，攪拌均勻，再加入相當于殼聚糖復合凹凸棒土重量0.7%的胰島素，水浴加熱至50°C，1000rpm攪拌2h，靜置6h，過濾，烘干，即得負載胰島素的凹凸棒土 ；
[0020](6)將上述制得的負載胰島素的凹凸棒土用質量濃度為60%的乙醇潤濕，制粒，過篩整理，然后在粒料中加入3%的硬脂酸鎂和5%的滑石粉，混合均勻，灌入空膠囊內即得胰島素緩釋膠囊。
[0021]利用制備的實驗性糖尿病大鼠模型，在高血糖狀態下，探討胰島素緩釋膠囊對以血液流變學常用的參數為指標及血清胰島素水平和胰腺組織形態學的影響機制。
[0022]1、材料與方法[0023](I)動物及藥物
[0024]清潔級健康SD大鼠、體重180_200g，由安徽醫科大學試驗動物中心提供。胰島素緩釋膠囊為上述實施例制得的胰島素制劑，優降糖為沈陽第一制藥廠產品，鏈脲佐菌素(STZ)為美國Sigma公司產品，胰島素放射免疫分析測定盒由北京北方免疫試劑研究所生產。
[0025](2)試驗儀器:
[0026]光柵分光光度計由上海第三分析儀器廠生產；血糖分析儀由美國強生公司生產；TGL-168高速臺式離心機由上海安亭科學儀器廠生產；血糖黏度測試儀由上海科學儀器廠生產；日本日立-7150型生化自動分析儀由日本生產。
[0027](3)造模方法與指標測定
[0028]選取健康SD雄性大鼠50只，適應性飼養I周，室溫18_24°C。造糖尿病模型前禁食12h，從大鼠尾靜脈取血，測血糖值。選取血糖值在4.1-6.lmmol/L內大鼠，以55mg/kg鏈脲佐菌素ip造模，72h后，禁食12h，剪尾取血測血糖，血糖值> 15mmol/L的大鼠納入實驗組，視為造模成功。選擇血糖值相近的大鼠40只，隨機分為4組，每組10只，分別為模型組、優降糖組(80mg/kg)、胰島素緩釋膠囊組(1.5g/kg)，另設正常對照組。各組大鼠每天ig給藥I次，連續14d,于給藥第3、7、14天，分別禁食12h,取血測血糖值。第14天腹主動脈取血用日立-7150型生化自動分析儀測甘油三酯(TG)和總膽固醇(TC);用WTP-Bl型毛細管血液黏度計測血液流變學各指標；用放射免疫法測血清胰島素水平。動物處死后取每只大鼠肝組織lOOmg，立即研成勻漿、離心，取上清液l.0mL，并加入1.5mL碘試劑，在波長650nm處比色法測定肝糖原水平。
[0029]2、結果
`[0030](I)對糖尿病大鼠血糖的影響:以55mg/kg鏈脲佐菌素ip后可使大鼠血糖明顯升高；連續ig胰島素緩釋膠囊第7天大鼠血糖明顯降低，與模型組比較差異非常顯著(P<0.01),于第14天其降血糖作用更為明顯，表明胰島素緩釋膠囊膠囊有較好的降血糖作用，見表1。
[0031]表1胰島素緩釋膠囊對糖尿病大鼠血糖的影響
[0032]
【權利要求】
1.一種應用凹凸棒土制備胰島素緩釋膠囊的方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將凹凸棒土原礦放入水中浸泡36-48h，然后水浴加熱至70-80°C，500-1000r/min攪拌1-2h，1000-1500r/min離心分離20_30min，沉淀物用去離子水洗滌至中性，烘干，粉碎，過300-350目篩，待用； (2)過篩后的凹凸棒土置于馬弗爐中在440-480°C溫度下煅燒2-3h，冷卻至 室溫，然后加入2-3%的六偏磷酸鈉、1-2%的磷酸三鈣和0.5-1%的油酸鈉，2000-3000r/min高速研磨20-30min,然后加水去離子水打楽;制成50-60%的懸浮液,再加入相當于凹凸棒土重量0.5-1%的聚乙二醇、0.5-1%的十二烷基苯磺酸鈉和1-2%的十八烷基三甲基氯化銨，充分攪拌10_15min，水浴加熱至80-90°C，然后將懸浮液置于磁力振蕩器中振蕩40-50min，振動頻率為2500-3000r/min，再置于超聲振蕩器中超聲振蕩20_30min，超聲頻率30-40KHZ，超聲功率為400-500W，至懸浮液中的凹凸棒土顆粒充分水化分散，然后再置于超導磁選機中除重金屬，磁場強度為3-5T,磁選l_2h,靜置20-30min, 1000-1500r/min離心分離15-20min，沉淀物用去離子水洗滌至中性，烘干，然后置于馬弗爐中在860-920°C下煅燒l_2h，冷卻至室溫，待用； (3)用體積分數為1%的HAc溶液緩慢溶解殼聚糖，配成濃度為10-15g/L的殼聚糖膠體溶液，待用； (4)取步驟(2)制得的凹凸棒土加入0.5-1%的殼聚糖膠體溶液、0.2-0.5%的羧甲基纖維素，攪拌均勻，烘干，研細，過300-350目篩，，得到改性凹凸棒土 ； (5)上述制得的改性凹凸棒土中加入3-5倍量的0.05-0.lmol/L鹽酸溶液，攪拌均勻，再加入相當于殼 聚糖復合凹凸棒土重量0.5-1%的胰島素，水浴加熱至40-50°C，500-1OOOrpm攪拌2_4h,靜置5_8h,過濾,烘干，即得負載胰島素的凹凸棒土 ； (6)將上述制得的負載胰島素的凹凸棒土用質量濃度為50-60%的乙醇潤濕，制粒，過篩整理，然后在粒料中加入2-3%的硬脂酸鎂和4-6%的滑石粉，混合均勻，灌入空膠囊內即得胰島素緩釋膠囊。
【文檔編號】A61K9/52GK103751150SQ201310724079
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2013年12月23日 優先權日:2013年12月23日
【發明者】楊立新 申請人:楊立新