作為鈣敏感受體調(diào)節(jié)劑的取代苯并二氫吡喃化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種鈣敏感受體調(diào)節(jié)劑(CaSR)。特別地，本文所述的化合物對治療、管理和/或減輕與鈣傳感受體的調(diào)節(jié)(CaSR)有關(guān)的疾病、失調(diào)癥，綜合征或癥狀的嚴(yán)重性是有用的。本發(fā)明還提供其藥物組合物，及其治療、管理和/或減輕與鈣傳感受體的調(diào)節(jié)(CaSR)有關(guān)的疾病、失調(diào)癥，綜合征或癥狀的嚴(yán)重性的方法。本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明的化合物的方法。
【專利說明】作為鈣敏感受體調(diào)節(jié)劑的取代苯并二氫吡喃化合物
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求以下申請的優(yōu)先權(quán)：于2012年2月24日遞交的印度臨時(shí)專利，申請 號為0178/K0L/2012,及于2012年9月7日遞交的印度臨時(shí)專利，申請?zhí)枮?030/K0L/2012， 上述臨時(shí)申請的整個(gè)說明書內(nèi)容在此以引入方式并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及取代的苯并二氫吡喃（chroman)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及 用于治療、管理、和/或減輕與鈣傳感受體的調(diào)節(jié)（CaSR)有關(guān)的疾病、失調(diào)癥，綜合征或 癥狀的嚴(yán)重性的藥物組合物。本發(fā)明還涉及治療、管理和/或減輕與鈣傳感受體的調(diào)節(jié) (CaSR)有關(guān)的疾病、失調(diào)癥，綜合征或癥狀的嚴(yán)重性的方法。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的這些化 合物的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0004] Ca2+是一種已知的細(xì)胞內(nèi)第二信使，其具有細(xì)胞外鈣敏感受體（CaSR)的分子識(shí)別 功能，進(jìn)一步打開了 Ca2+也可以用作細(xì)胞外的信使的這種可能性。通過這種獨(dú)特的受體，將 關(guān)于Ca2+的細(xì)胞外濃度的局部變化傳輸?shù)蕉喾N類型的細(xì)胞的內(nèi)部。
[0005] 鈣敏感受體（CaSR)是G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)，其信號通過活化磷脂酶C、增加1， 4, 5-三磷酸肌醇和細(xì)胞溶質(zhì)鈣的量來傳遞。該CaSR屬于GPCR超家族的亞家族C。在結(jié)構(gòu) 上，CaSR具有非常大的氨基末端胞外（ECD)結(jié)構(gòu)域（約600個(gè)氨基酸），其為該GPCRs家族 C的所有成員共享的特征。
[0006] CaSR在哺乳動(dòng)物中的表達(dá)是十分普遍存在的，并且其存在于甲狀旁腺中，在甲狀 旁腺激素（PTH)的分泌中起重要作用。血清鈣的減少導(dǎo)致PTH的分泌。從而，通過增加Ca 2+ 的腎保留以及Ca2+和腸吸收，PTH的分泌使得血清Ca2+保存。這是間接地通過活性維生素D 代謝物，2, 5-二羥基維生素D的PTH-誘導(dǎo)合成而產(chǎn)生的。另外，PTH的脈動(dòng)作用對骨骼發(fā)育 有合成代謝作用，且其水平的維持可導(dǎo)致分解代謝作用。其中，在骨質(zhì)疏松（osteoporosis) 的情況下，骨頭的分解會(huì)釋放Ca 2+。所有的這些系統(tǒng)聚集一起維持原始的血清Ca2+，且其涉 及通過顯著的受體介導(dǎo)CaSR調(diào)解來介導(dǎo)血清PTH和細(xì)胞外鈣的嚴(yán)格調(diào)節(jié)。
[0007] 如在原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能允進(jìn)（hyperparathyroidism)的病癥中，由于 腺體的增生，導(dǎo)致過度分泌甲狀旁腺激素。引發(fā)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（PHPT)的最常見 原因是甲狀旁腺瘤的克隆突變（?97% )和相關(guān)的高鈣血癥（hypercalcemia)。在繼發(fā)性 甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT)的病癥中，患有慢性腎衰竭的受試者是最常見的。腎臟不能將足 夠的維生素D轉(zhuǎn)化為其活性形式，并且也不能充分地排出磷。過量的磷進(jìn)一步耗盡血清鈣， 從而形成鈣磷酸鹽（腎結(jié)石），導(dǎo)致了低鈣血癥。
[0008] 稱為擬鈣劑的小分子是正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其調(diào)節(jié)和改善受體細(xì)胞外鈣離子的現(xiàn)有 的環(huán)境狀態(tài)的靈敏度。這將最終轉(zhuǎn)化成低血漿PTH的量，從而改善甲狀旁腺功能亢進(jìn)的 癥狀、骨骼代謝和鈣平衡的情況。W0/2012/127388、W0/2012/120476、W02012/127385、 W02012/069421, W02012/069419, W02012/069402, US2011/0028452, W02010/150837, W02010/136037, W02010/042642, W02010/038895, W02009/065406, W02008/059854, W02006/123725、W02004/106280、W02004/069793、W02002/012181 和 US2003/0199497 等申 請公開了涉及鈣感應(yīng)受體（CaSR)的化合物，用于治療多種通過CaSR介導(dǎo)的疾病。并且在 J. Med. Chem. (2006)，迎，5119-5128中也公開了涉及鈣感應(yīng)受體（CaSR)的化合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種具有式（I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其特征在于，Ra選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基、氰基、取代或未取代的環(huán)烷基以及 取代或未取代的齒代燒基； 每次出現(xiàn)的Rb可以是相同的或不同的，所述Rb各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、取代或未取代 的燒基、取代或未取代的環(huán)燒基以及取代或未取代的齒代燒基； 每次出現(xiàn)的R可以是相同的或不同的，所述R各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、取代或未 取代的烷基、取代或未取代的齒代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取 代或未取代的環(huán)烷基、〇R6、硝基、氰基、-C(0)0R6、-(CH丄-C(0)0R 6、-0-C(0)0R6、-〇(CH2)r-C(0)0R6、-NR7R8、-(CH 2)rNR7R8-、-C(0)R9、-C(0)NR 7R8、-(CH2)r-C(0)NR7R 8、-NR7C(0) r9、-s (o) 〇_2r6、-s (o) 2nr7r8 以及-nr7s (o) 2r9 ; X 選自鍵、-(CRcRd) r-、-o-、-NR7-、-NR7 (CRcRd) r-、-o (CRcRd) r-、-c (0) NR7-、-c (0) NR7 (CReRd) r-、- (CReRd) rNR7 (CReRd) r-、- (CReRd) r 亞環(huán)燒基-、-亞環(huán)燒基、-亞環(huán)燒基（CReRd) R 以及-0-亞環(huán)烷基，其中所述亞環(huán)烷基可取代或未取代； R。和Rd每次出現(xiàn)時(shí)可以是相同的或不同的，所述R。和Rd各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥 基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的齒代烷基以及取代或未取代的環(huán)烷 基；或者所述R。和Rd連同與它們相連的碳原子一起可以形成取代或未取代的具有3至7元 的飽和碳環(huán)； Z 為-0R6 或-NR1QRn ; 札每次出現(xiàn)時(shí)可以是相同的或不同的，所述&各自獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、取代 或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的鹵代烷基、 取代或未取代的環(huán)烷基、_〇R6、-C(0)R9、_NR7R8、-(CH 2)rNR7R8-、-(CH2) r-C(0)0R6、-0-C(0) or6、-o (ch2) r-c (0) or6、-c (o) nr7r8、- (ch2) r-c (o) nr7r8、-NR7C (0) r9、-s (0) 0_2r7、-s (0) 2nr7r8以及-nr7s(o)2r9 ; r2選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基； r3和r4可以是相同的或不同的，并各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基、取 代或未取代的齒代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧 基、取代或未取代的齒代烷氧基以及取代或未取代的環(huán)烷基； r5為取代或未取代的燒基； r6每次出現(xiàn)時(shí)可以是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取 代或未取代的鹵代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基，以及取代或未取代的 芳基； 馬和馬每次出現(xiàn)時(shí)可以是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的 環(huán)烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取 代或未取代的雜芳基燒基、取代或未取代的雜環(huán)基，以及取代或未取代的雜環(huán)基燒基；或所 述R7和R8連同與它們相連的碳原子一起可以形成取代或未取代的3到12元的飽和或不飽 和環(huán)，其中所述不飽和環(huán)可能具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵； 每次出現(xiàn)的R9為取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基； R1(l和Rn可以是相同的或不同的，并且各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、_ (CR。％) (0) 0R6、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或 未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜 芳基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)基以及取代或未取代的雜環(huán)基烷 基；或者所述R1(l和L連同與它們所相連的氮原子一起可以形成取代或未取代的3至12元 的飽和或不飽和環(huán)，其中所述不飽和環(huán)可以具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵； "n"為包括兩端端點(diǎn)值的1?3的整數(shù)； "m"為包括兩端端點(diǎn)值的0?3的整數(shù)； "P"為包括兩端端點(diǎn)值的〇?4的整數(shù)； "q"為包括兩端端點(diǎn)值的〇?3的整數(shù)；及 "r"為包括兩端端點(diǎn)值的1?3的整數(shù)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式（II)，
/ 或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中R2為取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基； IMXj、、"和"q"如權(quán)利要求1中所定義。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式（III)，
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中r2為取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基； IMXj、、"和"q"如權(quán)利要求1中所定義。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式（IV)，
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中r2為取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基； IMXj、、"和"q"如權(quán)利要求1中所定義。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式（V)，
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中，r2為取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基； IMXj、、"和"q"如權(quán)利要求1中所定義。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，"m"為0或1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，"p"為0或1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，"q"為0、1或2。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的化合物，其特征在于，札選自鹵素、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的鹵代烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、氰基、-〇r6、-c(o)烷基，其中R6為氫、 取代的或未取代的烷基、取代或未取代的鹵代烷基或取代的或未取代的環(huán)烷基；且"q"為 0、1 或 2。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，馬為取代或未取代的芳基，其中所述 芳基為取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2至5以及權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，位于苯基或萘基 上的所述取代基可以為一個(gè)或多個(gè)，且所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、羥基、取代或未取代 的燒基、取代或未取代的齒代燒基以及取代或未取代的燒氧基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的化合物，其特征在于，X選自鍵、-(CR。％) 廠、-0-、-NR7-、-NR7(CRcRd) r-、-〇(CRcRd)r-、-C(0)NR7-、-C(0)NR 7(CRcRd)r-、_(CRcR d) #R7(CReRdh-、_(CReR丄亞環(huán)烷基-、亞環(huán)烷基、-亞環(huán)烷基（CR eR丄-以及-〇-亞環(huán)烷基，其 中所述亞環(huán)燒基可取代或未取代；R7為氫或者取代的或未取代的燒基；R。和Rd為氫或燒基， 且"r"為1、2或3。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的化合物，其特征在于，Z為-0R6，其中R6選自氫、取代或 未取代的烷基、取代或未取代的鹵代烷基、取代的或未取代的芳基或者取代或未取代的芳 基燒基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的化合物，其特征在于，Z為NR1(lRn，其中R1(l和R n可以是 相同的或不同的，且各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、-(〇?。心)^(：(0)011、-(CR。％) (0)0-烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳基烷基； 或者R1(l和連同與它們相連的氮原子一起可以形成3至12元的飽和的或不飽和環(huán)，其中 所述不飽和環(huán)可以具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵；其中R。和Rd為氫或取代或未取代的烷基，且"r" 為1、2或3。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Ra為氫；Rb為氫成選自鹵素、取代或 未取代的烷基、取代或未取代的鹵代烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、氰基、_〇R6、-C (0)烷基， 其中R6為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鹵代烷基或取代或未取代環(huán)烷基；"q" 為0、1、或2 ;馬為取代或未取代的芳基；R3為氫；R4為氫；R5為取代或未取代的燒基；X選自 鍵、-(CRcRd) r-、-0-、-NR7-、-NR7 (CRcRd) r-、-0 (CRcRd) r-、-C (0) NR7-、-C (0) NR7 (CRcRd)廠；其中 R7為氫、取代或未取代的燒基，R。和Rd為氫、取代或未取代的燒基；"r"為1、2或3 ;Z為-0R6或NR1(lRn，其中R6選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鹵代烷基、取代或未取代 的芳基、或者取代或未取代的芳基烷基；R1(l和L可以為相同或不同，并且各自獨(dú)立地選自 氫、取代或未取代的烷基、-(CReRdh_C (0) OH、- (CReRdh_C (0) 0-烷基、取代或未取代的環(huán)烷 基；或者R1(l和Rn可以一起形成取代或未取代的3至12元飽和或不飽和環(huán)，其中所述不飽 和環(huán)可以具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵；"n"為1、2或3 ;"m"為0或1 ;且"p"為0 ;或其藥學(xué)上可 接受的鹽。
16. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，&選自鹵素、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的鹵代烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、氰基、_〇R6、-C(0)烷基，其中R6為氫、 取代或未取代的烷基、取代或未取代的鹵代烷基、或者取代或未取代的環(huán)烷基；"q"為〇、1、 或 2 ;R2 為取代或未取代的芳基；X 選自鍵、-(CReRd)r-、-〇-、-NR7-、-NR 7(CReRd)r-、-〇(CRcR d) 廣、-以0)順7-、-(：(0)順7(0^丄-;其中1?7為氫、取代或未取代的烷基，1?。和&為氫、取代或 未取代的烷基；"r"為1、2或3 ;Z為-0R6*NR1(lRn，其中R6選自氫、取代或未取代的烷基、取 代或未取代的鹵代烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；R1(I和Rn可以 相同的或不同，并且各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、-(〇?。心)^(：(0)011、-(CR。％) 「C(0)0-烷基、取代或未取代的環(huán)烷基；或者R1(l和Rn可以一起形成取代或未取代的3至 12元的飽和的或不飽和環(huán)，其中所述不飽和環(huán)可具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵；且"n"為1、2或3 ; 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自： 甲基2-氟-5-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-氟-5_((21?，43)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基-3-((2R，4S)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基） 苯甲酸酯； 甲基2-甲基-3- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基3-甲基-5- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基4-甲基-3- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-乙基-5- ((2R，4R) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-乙基-5- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-異丙基-5_((21?，43)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-環(huán)丙基-5_((21?，41?)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-環(huán)丙基-5_((21?，43)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2, 6-二氟-3- ((2R，4R) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基4-氟-2-甲基-3-((2R，4R)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并 二氫吡喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基4-氟-2-甲基-3-((2R，4S)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并 二氫吡喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2,3-二甲基-5-((21?，45)-2-(((〇〇-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二 氫吡喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基5-((2R，4S)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡 喃-4-基）-2-(三氟甲基）苯甲酸酯； 甲基2-甲基-5- ((2R，4R) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-甲基-5- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基3-氟-5_((21?，43)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基4-氟-3_((21?，41?)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-甲氧基-5- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-甲氧基-3- ((2R，4R) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-甲氧基-3- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基4-甲氧基-3- ((2R，4R) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-(2-甲基-5-((21?，45)-2-(((〇〇-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二 氫吡喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基2-(3-甲基-5-((21?，45)-2-(((〇〇-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二 氫吡喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基2-(2-氟-5_((21?，41?)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基2-(2-氟-5_((21?，43)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基2_(2_氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基2_(3_氟-5-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基2-(3-氟-5_((21?，43)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基2-(4-氟-3_((21?，41?)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基2-甲基-2-(3-((21?，45)-2-(((〇〇-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二 氫吡喃-4-基）苯氧基）丙酸酯； 甲基4-((21?，41〇-2-(((〇〇-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基） 苯甲酸酯； 甲基4-((2R，4S)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基） 苯甲酸酯； 甲基2-甲基-4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-甲基-4- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基4-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-(三氟甲基）苯甲酸酯； 甲基4-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-(三氟甲基）苯甲酸酯； 甲基2, 6-二氟-4- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基3-甲氧基-4- ((2R，4R) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯；m 甲基3-甲氧基-4- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基3-氟-4_((21?，41?)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-氟-4-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2- (4- ((2R，4R) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基2- (4- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基2-(2-氟-4_((21?，41?)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基2-(2-氟-4_((21?，43)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基2- (4- ((2R，4R) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯基）乙酸酯； 甲基2- (4- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯基）乙酸酯； 甲基2-甲基-2-(4-((21?，41〇-2-(((〇〇-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二 氫吡喃-4-基）苯基）丙酸酯； 甲基2-甲基-2-(4-((21?，45)-2-(((〇〇-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二 氫吡喃-4-基）苯基）丙酸酯； 甲基3-甲基-4- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-氟-5-((2S，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基3-((25,41〇-2-(((〇〇-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基） 苯甲酸酯； 甲基2-甲基-5-((2S，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-甲基-5- ((2S，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2- (4- ((2S，4R) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基2- (4- ((2S，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸酯； 甲基5-((21?，41〇-2-((((1〇-1-(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸酯； 甲基5-((21?，43)-2-((((1〇-1-(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸酯； 甲基3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲氧基苯甲酸酯； 甲基3- ((2R，4S) -2- ((((R) -1- (4-氟萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲氧基苯甲酸酯； 甲基4-((21?)-2-((((1?)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸酯； 甲基3-((21?)-2-((((1?)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸酯； 甲基5-((2R)-2-((((R)-l_(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸酯； 甲基3-((2R)-2-((((R)-l_(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-5-甲基苯甲酸酯； 甲基3-((2R)-2-((((R)-l_(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-4-甲基苯甲酸酯； 甲基2-氟-5-((23,41?)-2-(2-(((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-氟-5_((21?，43)-2-(2-(((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-甲基-5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-甲基-5-((2R，4S)-2-(2-(((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-甲氧基-3-((2R，4R)-2-(2-(((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二 氫吡喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-l_(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸酯； 甲基5-((2R，4S)-2-(2-(((R)-l_(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸酯； 甲基5-((23,41?)-2-(2-(((1?)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）乙基）苯并二 氫批喃-4-基）-2-甲基苯甲酸酯； 甲基5-((21?，43)-2-(2-(((1?)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）乙基）苯并二 氫批喃-4-基）-2-甲基苯甲酸酯； 甲基2-氟-5-((23,43)-2-(3-(((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-氟-5_((21?，41?)-2-(3-(((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-甲基-5-((2S，4S)-2-(3-(((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基2-甲基-5-((2R，4R)-2-(3-(((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫 批喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基5- ((2S，4S) -2- (3- (((R) -1- (4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）丙基）苯并二 氫批喃-4-基）-2-甲基苯甲酸酯； 甲基4-((23,43)-2-(3-(((1〇-1-(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）-3-甲基苯甲酸酯； 甲基4-((2S，4S)-2-(3-(((R)-l_(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸酯； 甲基5-((2S，4S)-2-(3-(((R)-l_(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸酯； 2.6- 二甲基-3_((21?，43)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2.6- 二甲基-3_((21?，43)-2-(2-(((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2.6- 二甲基-3_((21?，41?)-2-(3-(((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2.6- 二甲基-3-((23,43)-2-(3-(((1〇-1-(萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 3-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）-2, 6-二甲基苯甲酸鹽酸鹽； 2-氟-5-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批喃-4-基） 苯甲酸鹽酸鹽； 2- 氟-5-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批喃-4-基） 苯甲酸鹽酸鹽； 3- ((2R，4S)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基）苯 甲酸鹽酸鹽； 2- 甲基-3- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 3- 甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 4- 甲基-3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-乙基-5- ((2R，4R) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-乙基-5- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-異丙基-5-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-環(huán)丙基-5-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-環(huán)丙基-5-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2,6-二氟-3_((21?，41?)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 4-氟-2-甲基-3- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 4- 氟-2-甲基-3- ((2R，4R) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2,3-二甲基-5_((21?，43)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 5- ((2R，4S)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡 喃-4-基）-2-(三氟甲基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-甲基-5- ((2R，4R) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2- 氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批喃-4-基） 苯甲酸鹽酸鹽； 3- 氟-5-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批喃-4-基） 苯甲酸鹽酸鹽； 4- 氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批喃-4-基） 苯甲酸鹽酸鹽； 2-甲氧基-5-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-甲氧基-3-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-甲氧基-3-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 4-甲氧基-3-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2_(2_甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2_(3_甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2-(2-氟-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2-(2-氟-5_((21?，43)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2-(2-氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2-(3-氟-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2-(3-氟-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2-(4-氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2-甲基-2-(3-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）丙酸鹽酸鹽； 4-((2R，4R)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基）苯 甲酸鹽酸鹽； 4- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基）苯 甲酸鹽酸鹽； 2-甲基-4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2- 甲基-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 4-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-(三氟甲基）苯甲酸鹽酸鹽； 4-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-(三氟甲基）苯甲酸鹽酸鹽； 2,6-二氟-4_((21?，43)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 3- 甲氧基-4-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 3-甲氧基-4-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 3-氟-4-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批喃-4-基） 苯甲酸鹽酸鹽； 2-氟-4-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批喃-4-基） 苯甲酸鹽酸鹽； 2-(4-((2R，4R)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基） 苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2- (4- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基） 苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2-(2-氟-4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2-(2-氟-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2- (4- ((2R，4R) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基） 苯基）乙酸鹽酸鹽； 2- (4- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基） 苯基）乙酸鹽酸鹽； 2-甲基-2-(4-((2R，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯基）丙酸鹽酸鹽； 2- 甲基-2-(4-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯基）丙酸鹽酸鹽； 3- 甲基-4- ((2R，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2- 氟-5-((2S，4R)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批喃-4-基） 苯甲酸鹽酸鹽； 3- ((2S，4R)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基）苯 甲酸鹽酸鹽； 2-甲基-5-((2S，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-甲基-5- ((2S，4S) -2- ((((R) -1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-(4-((2S，4R)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基） 苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2- (4-((2S，4S)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫吡喃-4-基） 苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 4- ((2R，4S)-2-((((R)-l_(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 3- ((2R，4S)-2-((((R)-l_(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 5- ((2R，4S)-2-((((R)-l_(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 3-((2R，4S)-2-((((R)-l_(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-5-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 3-((2R，4S)-2-((((R)-l_(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 5-((2R，4R)-2-((((R)-l_(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 5-((2R，4S)-2-((((R)-l_(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 3-((2R，4S)-2-((((R)-l_(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽； 3-((2R，4R)-2-((((R)-l_(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）-2甲氧基苯甲酸鹽酸鹽； 2-氟-5_((2S，4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-氟-5_((2R，4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-甲基-5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-甲基-5-((2R，4S)-2-(2-(((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-甲氧基-3_((21?，41?)-2-(2-(((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-l_(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 5-((2R，4S)-2-(2-(((R)-l_(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-l_(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 5-((2R，4S)-2-(2-(((R)-l_(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）乙基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 2-氟-5_((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-氟-5_((2R，4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-甲基-5-((2S，4S)-2-(3-(((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 2-甲基-5-((2R，4R)-2-(3-(((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 5-((2S，4S)-2-(3-(((R)-l_(4-氟-3-甲氧基苯基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 4-((2S，4S)-2-(3-(((R)-l_(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）-3-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 4- ((2S，4S)-2-(3-(((R)-l_(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酸鹽酸鹽； 5- ((2S，4S)-2-(3-(((R)-l_(4-氟萘-1-基）乙基）氨基）丙基）苯并二氫批 喃-4-基）-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽； 甲基2-(3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酰氨基）乙酸酯； 甲基2-(2-甲基-5-((21?，45)-2-(((〇〇-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二 氫吡喃-4-基）苯甲酰氨基）乙酸酯； 2-(3-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫卩比喃-4-基） 苯甲酰氨基）乙酸鹽酸鹽； 2_(2_甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-l_(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酰氨基）乙酸鹽酸鹽； 12-二甲基-5-((21?，43)-2-((((1?)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酰胺鹽酸鹽； N，N，2-三甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫 吡喃-4-基）苯甲酰胺鹽酸鹽； 2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯甲酰胺鹽酸鹽； N-乙基-N，2-二甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯 并二氫吡喃-4-基）苯甲酰胺鹽酸鹽； N，N-二乙基-2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-l-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯 并二氫吡喃-4-基）苯甲酰胺鹽酸鹽；及 (2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基）乙基）氨基）甲基）苯并二氫批 喃-4-基）苯基）（吡咯烷-1基）甲酮鹽酸鹽； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18. -種藥物組合物，包括一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1的式（I)所示的化合物，及一種或 多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
19. 一種在受試者需要時(shí)治療、管理和/或減輕受試者的與鈣敏感受體的調(diào)節(jié)（CaSR) 相關(guān)病癥、綜合征或病癥或癥狀的方法，其特征在于，所述方法包括向所述受試者施用治療 有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述與鈣敏感受體的調(diào)節(jié)（CaSR)相 關(guān)病癥、綜合征或病癥或癥狀選自甲狀旁腺功能亢進(jìn)，慢性腎功能衰竭（具有或不具有透 析），慢性腎臟病（具有或不具有透析）及其并發(fā)癥。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述甲狀旁腺功能亢進(jìn)為原發(fā)性甲狀 旁腺功能亢進(jìn)、繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)或三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。
22. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述與鈣敏感受體的調(diào)節(jié)（CaSR)相關(guān) 病癥、綜合征或病癥或癥狀選自如下一組：甲狀旁腺腺瘤、甲狀旁腺增生、甲狀旁腺癌、血管 和心瓣膜鈣化、異常鈣穩(wěn)態(tài)、高鈣血癥、異常磷穩(wěn)態(tài)、低磷血癥、由于甲狀旁腺功能亢進(jìn)、慢 性腎病或甲狀旁腺癌引起的骨相關(guān)疾病或并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松后腎移植、囊性纖維性骨炎、無 力型骨病、腎主骨疾病、由于甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或慢性腎臟疾病引起的心血管并發(fā)癥、某 些惡性腫瘤中的（Ca2+)e離子異常高、心臟、腎臟或腸功能失調(diào)癥、足細(xì)胞相關(guān)的疾病、異常 腸道蠕動(dòng)、腹瀉、增加胃泌素或促進(jìn)胃酸分泌從而直接或間接地有益于萎縮性胃炎、或通過 增加胃的酸度提高來自消化道的藥物化合物、藥物或補(bǔ)充品的吸收。
23. -種化合物用于制備藥物的用途，其特征在于，所述藥物用于受試者在需要時(shí)治 療、管理和/或減輕受試者的與鈣敏感受體的調(diào)節(jié)（CaSR)相關(guān)病癥、綜合征或病癥或癥狀， 其中所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其特征在于，所述與鈣敏感受體的調(diào)節(jié)（CaSR)相 關(guān)病癥、綜合征或病癥或癥狀選自甲狀旁腺功能亢進(jìn)，慢性腎功能衰竭（具有或不具有透 析），慢性腎臟病（具有或不具有透析）及其并發(fā)癥。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的用途，其特征在于，所述甲狀旁腺功能亢進(jìn)為原發(fā)性甲狀 旁腺功能亢進(jìn)、繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)或三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。
26. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其特征在于，所述與鈣敏感受體的調(diào)節(jié)（CaSR)相關(guān) 病癥、綜合征或病癥或癥狀選自如下一組：甲狀旁腺腺瘤、甲狀旁腺增生、甲狀旁腺癌、血管 和心瓣膜鈣化、異常鈣穩(wěn)態(tài)、高鈣血癥、異常磷穩(wěn)態(tài)、低磷血癥、由于甲狀旁腺功能亢進(jìn)、慢 性腎病或甲狀旁腺癌引起的骨相關(guān)疾病或并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松后腎移植、囊性纖維性骨炎、無 力型骨病、腎主骨疾病、由于甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或慢性腎臟疾病引起的心血管并發(fā)癥、某 些惡性腫瘤中的（Ca2+)e離子異常高、心臟、腎臟或腸功能失調(diào)癥、足細(xì)胞相關(guān)的疾病、異常 腸道蠕動(dòng)、腹瀉、增加胃泌素或促進(jìn)胃酸分泌從而直接或間接地有益于萎縮性胃炎、或通過 增加胃的酸度提高來自消化道的藥物化合物、藥物或補(bǔ)充品的吸收。
27. -種如式（lb)所示的化合物的制備方法，
其特征在于，所述X、R、&、R2、R5、"m"、"n"、"p"和"q"如權(quán)利要求1中所定義； 所述方法包括步驟： a) 在合適的溶劑（一種或多種）中，采用適當(dāng)?shù)难趸噭⑹剑?5)所示的化合物氧化 成式（16)所示的化合物；
b) 在KHMDS (六甲基二硅氮化鉀）存在的條件下，采用PhNTf2(N-苯基雙（三氟甲磺酰 亞胺）將式（16)所示的化合物轉(zhuǎn)化成式（17)所示的化合物；
c) 將式（17)所示的化合物與適當(dāng)?shù)姆蓟鹚峄蚍蓟鹚狨ミM(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得 到式（18)所示的化合物，其中Z為-0R6，所述R6為烷基或芐基；
d) 當(dāng)Z是0-烷基，則采用氫和鈀-碳還原式（18)所示的化合物，以生成式（19)所示 的酯化合物，其中Z為-0-烷基；
e) 將在步驟d)中獲得的式（19)所示的化合物轉(zhuǎn)化成式（la)所示的化合物；
f) 在合適溶劑中，采用合適的堿將式（la)的化合物中的酯基水解得到相應(yīng)的酸性化 合物； g) 將在步驟f)中獲得的化合物轉(zhuǎn)換成其對應(yīng)的鹽酸化物，所述鹽酸化物具有式 (lb);
h) 當(dāng)式（18)所示的化合物中的Z為0-芐基的時(shí)候，則采用氫和鈀-碳還原式（18)所 示的化合物，生成式（19)的所示的酸性化合物，其中Z為0H ;
其特征在于，所述X、R、札、R2、R5、R7、R。、Rd、"m"、"n"、"p"、"q"和"r"如權(quán)利要求1中 所定義； 所述方法包括步驟： a) 采用合適的酰胺偶聯(lián)試劑，將式（lb)所示的化合物與合適的胺耦合得到式（Ic)所 示的化合物；
b) 如果式（Ic)所示的化合物為酯，則采用適合的試劑和溶劑，水解所述酰氨基酯基得 到式（Id)所示的化合物，
【文檔編號】A61K31/4025GK104350047SQ201380021510
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年2月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月24日
【發(fā)明者】M·R·舒克拉, A·G·薩德, R·M·洛里亞, V·D·帕赫普特, N·B·瓦爾克, T·H·可汗, S·A·庫爾卡尼, V·P·帕勒, R·K·坎博吉 申請人:魯平有限公司