苯并噻吩化合物或其鹽的二水合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供一種能夠用作針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的更優(yōu)異的治療制劑的化合物。本發(fā)明提供了一種7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽的二水合物，及其制備方法。
【專利說明】苯并噻吩化合物或其鹽的二水合物及其制備方法

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種苯并噻吩化合物或其鹽的二水合物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 具有一個（或多個）特定取代基的雜環(huán)化合物被認為是除具有D2多巴胺受體部 分激動活性Φ 2受體部分激動活性）、血清素5-HT2A受體拮抗活性（5-HT2A受體拮抗活性）， 以及a i腎上腺素受體拮抗活性（a i受體拮抗活性）（專利文獻（PTL) 1)以外，具有血清素 攝取抑制活性（或者血清素再攝取抑制活性）的活性成分。該活性成分對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾 ?。ㄌ貏e是精神分裂癥）具有廣泛的治療范圍。
[0003] 在制藥領域，需要開發(fā)根據(jù)需治療的不同患者的病情嚴重性、患者的易感性，以及 其他因素的合適的藥物制劑。盡管上述PTL1公開的雜環(huán)化合物被認為對神經(jīng)疾病具有廣 泛的治療范圍，但目前需要開發(fā)一種更有效的治療制劑。
[0004] 引文列表
[0005] 專利文獻
[0006] PTL 1 JP2006-316052A


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 技術(shù)問題
[0008] 本發(fā)明的一個目的是提供一種能夠用作針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的更優(yōu)異的治療 制劑的化合物。
[0009] 技術(shù)方案
[0010] 本發(fā)明人為了開發(fā)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的更優(yōu)異的治療制劑而進行了廣泛的 研究。作為結(jié)果，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在PTL1中公開的雜環(huán)化合物中，一種以苯并噻吩化合物或其 鹽的二水合物形式的特定的苯并噻吩化合物（下文也指作"本發(fā)明的二水合物"）能夠成為 所需的治療制劑。本發(fā)明人進而發(fā)現(xiàn)，當所述本發(fā)明的二水合物作為用于治療中樞神經(jīng)系 統(tǒng)疾病的肌內(nèi)注射劑使用時，其充當了高效的藥理學活性物質(zhì)。
[0011] 基于這個發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種式（I)所示的苯并噻吩化合物或 其鹽的新的二水合物，其是水合物形式，并進一步提供了制備該二水合物的工業(yè)上有利的 方法。
[0012] 本發(fā)明提供了項目1至14所示的新的二水合物，其制備方法，以及包含有該二水 合物的苯并噻吩混合物（compound)。
[0013] 項目1. 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮 或其鹽的二水合物。
[0014] 項目2.根據(jù)項目1所述的二水合物，其在通過單色鏡利用九=i.54.I8A的銅輻射 測量的父射線粉末衍射圖中，在8.1°、8.9°、15.1°、15.6°和24.4°的衍射角（2 0)處 有特征峰。
[0015] 項目3.根據(jù)項目1或2所述的二水合物，其在通過溴化鉀壓片法測量的紅外吸收 光譜中，在 3509cm \2934cm \2812cm \ 1651cm \ 1626cm \ 1447cm \ 1223cm 1 和 839cm 1 處 有特征峰。
[0016] 項目4.根據(jù)項目1至3中任意一項所述的二水合物，其在拉曼光譜中，在 1497cm- 1、1376〇11-1、1323〇11-1、1311〇11-1、1287〇11- 1、1223〇11-1和781〇11-1處有特征峰。
[0017] 項目5.根據(jù)項目1至4中任意一項所述的二水合物，其含水量為6.5至8.8wt%。
[0018] 項目6.根據(jù)項目1至5中任意一項所述的二水合物，其1H-NMR波譜在以下處有 峰：
[0019] 1. 64ppm(tt，J = 7. 4Hz，J = 7. 4Hz，2H)，
[0020] 1. 80ppm(tt，J = 7. 0Hz，J = 7. 0Hz，2H)，
[0021] 2. 44ppm(t，J = 7. 5Hz，2H)，
[0022] 2. 62ppm (br，4H)，
[0023] 3. 06ppm (br，4H)，
[0024] 3. 32ppm (s，4H+H20)，
[0025] 4. 06ppm(t，J = 6. 5Hz，2H)，
[0026] 6. 29ppm(d，J = 9. 5Hz，1H)，
[0027] 6. 80ppm(d，J = 2. 5Hz，1H)，
[0028] 6. 80ppm(dd, J = 2. 5Hz, J = 9. 0Hz, 1H),
[0029] 6. 88ppm(d，J = 7. 5Hz，1H)，
[0030] 7. 27ppm (dd, J = 7. 8Hz, J = 7. 8Hz, 1H),
[0031] 7. 40ppm(dd，J = 0· 5Hz，J = 5. 5Hz，1H)，
[0032] 7. 55ppm(d，J = 9. 0Hz，1H)，
[0033] 7. 61ppm(d，J = 8. 0Hz，1H)，
[0034] 7. 69ppm(d，J = 5. 5Hz，1H)，
[0035] 7. 80ppm(d，J = 9. 5Hz，1H)，和
[0036] 11. 57ppm(s，1H)。
[0037] 項目7. -種制備7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹 啉-2-酮或其鹽的二水合物的方法，
[0038] 該方法包括：
[0039] (1)混合選自乙酸和乳酸中的至少一種有機酸、乙醇-水混合溶液和7-[4-(4-苯 并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮以制備酸溶液；
[0040] (2)將步驟⑴得到的溶液冷卻至5°C或更低；以及
[0041] (3)將步驟（2)中冷卻了的溶液和堿混合以調(diào)節(jié)溶液的pH至7或更高。
[0042] 項目8.用根據(jù)項目7的方法得到的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基） 丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽的二水合物。
[0043] 項目9.用于治療和/或預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的苯并噻吩混合物（compound)， 該混合物包含根據(jù)項目1至6和8中任意一項所述的二水合物，以及7-[4-(4_苯并[b]噻 吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽的無水物，并且在所述混合物中 所述二水合物的含量占60wt%或更高。
[0044] 項目10.用于預防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，包括根據(jù)項目1至6和 8中任意一項所述的二水合物作為活性成分。
[0045] 項目11.根據(jù)項目10所述的方法，該方法用于預防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的， 該疾病選自精神分裂癥、治療耐受的、頑固及慢性的精神分裂癥、情緒紊亂、精神障礙、情感 障礙、雙向障礙、躁狂癥、抑郁癥、內(nèi)因性抑郁癥、重型抑郁癥、憂郁及治療耐受型抑郁癥、心 境惡劣障礙、循環(huán)型情感障礙、焦慮性障礙、軀體形式障礙、造作性障礙、分離性障礙、性功 能障礙、進食障礙、睡眠障礙、適應障礙、物質(zhì)濫用障礙（substance-related disorder)、興 趣缺失、譫妄、認知損害、伴隨阿爾茨海默病的認知損害、帕金森病和其他神經(jīng)變性疾病、認 知損害引起的癡呆行為和精神癥狀（BPSD)、精神分裂癥中的認知損害、治療耐受:的、頑固 或慢性的精神分裂癥引起的認知損害、嘔吐、暈動病、肥胖癥、偏頭痛、疼痛、智力低下、孤獨 癥、圖雷特綜合癥、抽動障礙、注意缺陷多動障礙、品行障礙，以及唐氏綜合癥。
[0046] 項目12. D2多巴胺受體部分激動劑和/或5-HT2A受體拮抗劑和/或血清素攝取抑 制劑和/或血清素再攝取抑制劑和/或a i受體拮抗劑，包含根據(jù)項目1至6和8中任意 一項所述的二水合物作為活性成分。
[0047] 項目13. -種藥物組合物，包含根據(jù)項目1至6和8中任意一項所述的二水合物 以及藥學上接受的載體。
[0048] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方式，提供如下所述的苯并噻吩化合物的水合物。
[0049] 項目14. 一種7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹 啉-2-酮的水合物，其在通過單色鏡利用λ =1.54181的銅輻射測量的X射線粉末衍射圖 中，在7. 7°、9. 4°、11.8°、18. 9°和24. 0°的衍射角（2Θ)處具有特征峰。
[0050] 以下詳細描述本發(fā)明的二水合物以及制備該二水合物的方法。
[0051] ?根據(jù)本發(fā)明的苯并噻吩化合物或其鹽的二水合物的制各方法
[0052] 在根據(jù)本發(fā)明的苯并噻吩化合物或其鹽的二水合物中涉及的苯并噻吩化合物為 式⑴所示的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1Η-喹啉-2-酮。
[0053]

【權(quán)利要求】
1. 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽的二 水合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二水合物，其在通過單色鏡利用λ=1.5418Α的銅輻射測量 的父射線粉末衍射圖中，在8.1°、8.9°、15.1°、15.6°和24.4°的衍射角（2 0)處有特 征峰。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的二水合物，其在通過溴化鉀壓片法測量的紅外吸收光譜 中，在 3509011^2934011^2812011^1651011^1626011^1447011^12230^1 和 839CHT1 處有特 征峰。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項所述的二水合物，其在拉曼光譜中，在1497cm' 1376011^1323011^1311011^1287011^12230^ 1 和 781CHT1 處有特征峰。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任意一項所述的二水合物，其含水量為6. 5至8. 8wt %。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項所述的二水合物，其1H-NMR波譜在以下處有峰： 1. 64ppm(tt, J = 7. 4Hz, J = 7. 4Hz, 2H) > 1. 80ppm(tt, J = 7. 0Hz, J = 7. OHz, 2H) > 2. 44ppm(t, J = 7. 5Hz, 2H) > 2. 62ppm(br, 4H) > 3. 06ppm(br, 4H) > 3. 32ppm(s, 4H+H20)、 4. 06ppm(t, J = 6. 5Hz, 2H) > 6. 29ppm(d, J = 9. 5Hz, 1H)、 6. 80ppm(d, J = 2. 5Hz, 1H)、 6. 80ppm(dd, J = 2. 5Hz, J = 9. OHz, 1H) > 6. 88ppm(d, J = 7. 5Hz, 1H)、 7. 27ppm(dd, J = 7. 8Hz, J = 7. 8Hz, 1H)、 7. 40ppm(dd, J = 0. 5Hz, J = 5. 5Hz, 1H) > 7. 55ppm(d, J = 9. OHz, 1H)、 7. 61ppm(d, J = 8. OHz, 1H) > 7. 69ppm(d, J = 5. 5Hz, 1H)、 7. 80ppm(d, J = 9. 5Hz, 1H)，和 11. 57ppm(s，1H) 〇
7. -種制備7- [4- (4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮 或其鹽的二水合物的方法， 所述方法包括： (1) 混合選自乙酸和乳酸中的至少一種有機酸、乙醇-水混合溶液和7-[4-(4_苯并 [b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮以制備酸溶液； (2) 將步驟⑴得到的溶液冷卻至5°C或更低；以及 (3) 將步驟（2)中冷卻了的溶液和堿混合以調(diào)節(jié)溶液的pH至7或更高。
8. 用根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法得到的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基） 丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽的二水合物。
9. 一種用于治療和/或預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的苯并噻吩混合物，所述混合物包含根 據(jù)權(quán)利要求1至6和8任意一項所述的二水合物，以及7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌 嗪-1-基）丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽的無水物，并且在所述混合物中所述二水合物 的含量占60wt%或更高。
10. -種用于預防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，包括根據(jù)權(quán)利要求1至6和8 任意一項所述的二水合物作為活性成分。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，該方法用于預防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，所述疾 病選自精神分裂癥、治療耐受的、頑固及慢性的精神分裂癥、情緒紊亂、精神障礙、情感障 礙、雙向障礙、躁狂癥、抑郁癥、內(nèi)因性抑郁癥、重型抑郁癥、憂郁及治療耐受型抑郁癥、心境 惡劣障礙、循環(huán)型情感障礙、焦慮性障礙、軀體形式障礙、造作性障礙、分離性障礙、性功能 障礙、進食障礙、睡眠障礙、適應障礙、物質(zhì)濫用障礙、興趣缺失、譫妄、認知損害、伴隨阿爾 茨海默病的認知損害、帕金森病和其他神經(jīng)變性疾病、認知損害引起的癡呆行為和精神癥 狀、精神分裂癥中的認知損害、治療耐受的、頑固或慢性的精神分裂癥引起的認知損害、嘔 吐、暈動病、肥胖癥、偏頭痛、疼痛、智力低下、孤獨癥、圖雷特綜合癥、抽動障礙、注意缺陷多 動障礙、品行障礙，以及唐氏綜合癥。 12. D2多巴胺受體部分激動劑和/或5-HT2A受體拮抗劑和/或血清素攝取抑制劑和/ 或血清素再攝取抑制劑和/或a i受體拮抗劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1至6和8任意一項所 述的二水合物作為活性成分。
13. -種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至6和8任意一項所述的二水合物以及藥學 上接受的載體。
【文檔編號】A61P25/00GK104254530SQ201380021622
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年4月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月23日
【發(fā)明者】山下博司, 佐藤哲也, 箕輪卓也, 星加裕亮, 豐福秀一, 山口達也, 曾田正博, 河野秀兒, 中村貴之, 江藤亮平, 池渕巧真, 森山圭, 伊藤展明 申請人:大塚制藥株式會社