去乙基胺碘酮組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種藥物組合物，包括選自由去乙基胺碘酮及其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑合物組成的群組的化合物，和藥學上可接受的賦形劑、介質和/或載體，以及所述藥物組合物用于心房顫動的治療和預防，比其母體化合物具有更少的副作用。
【專利說明】去乙基胺碘酮組合物
[0001] 本發明涉及一種選自由去乙基胺碘酮及其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑合物 組成的群組的化合物，以及包括所述化合物和藥學上可接受的賦形劑、介質或載體的藥物 組合物，用于心房顫動的治療和預防。
[0002] 包括心臟性猝死和中風的心血管疾病是工業化國家死亡率的主要原因。最嚴重的 室性心律失常--心室顫動（VF)--每年在美國導致300000多人死亡。心房顫動（AF)是 最常見的一種心律失常實體，在老年（60-65歲）人口中發病率為2-5%。此外，AF經常引 起危險的或威脅生命的包括VF的室性心律失常并且也有助于中風的發病機理。目前，包括 AF的心律失常的藥物治療并不令人滿意，因為可用的藥物要么不能很好地控制心律失常， 要么引發嚴重的副作用。因此，對于安全且有效的新藥以治療AF和一般性心律失常的需求 日益上升。
[0003] 慢性（chronic)的胺碘酮（AMIO)應用是抗爭AF和心律失常的最有效的藥物治 療，具有比其他當前使用的抗心律失常藥更小的致心律失常風險（寒川（Shinagawa)等， 2003 ;瑞文（Ravens)，2010)。然而，AMIO--具有非常復雜的抑制心臟鈉、鈣、鉀電流和β 腎上腺素能受體的行動模式--也產生如肺纖維化、肝毒性、光照性皮膚病、角膜沉積等嚴 重的心外副作用，這極大地限制了它的臨床使用（蒂斯代爾（Tisdale)等，1995)。AMIO的 緩慢消除（血漿半衰期：40-80天）導致藥物累積在身體的不同組織，這支持了 AMIO的毒 理作用。眾所周知，在慢性的AMIO治療期間，電生理活性胺碘酮代謝物去乙基胺碘酮（DEA) 出現在血楽和包括心臟的組織中（弗拉納根（Flanagan)等，1982;奈特爾（Nattel)等， 1986)。因為AMIO和DEA都含有碘，他們很可能抑制和干擾（史（Shi)等，2008 ;范貝維倫 (van Beeren)等，1995 ;范貝維倫等，1999 ;萊瑟姆（Latham)等，1987)心臟甲狀腺受體并部 分地通過這種機制發揮其抗心律失常的作用。早先有報道稱DEA比AMIO具有更高的結合 至心臟甲狀腺受體的親和力（vanBeeren等，1995 ;萊瑟姆等，1987)。
[0004] 由先前發表的作品已知的是，DEA在單次急性應用之后具有與AMIO相似的心臟的 電生理學作用和心室的抗心律失常作用（奈特爾等，1986;塔吉克（Talajic)等，1987;沃 爾（Varr0)等，1987 ;奈特爾等，1988)。
[0005] 明顯的是，對于心房顫動的更安全、有效的治療具有長期需求。
[0006] 本發明的發明人出人意料地發現了 DEA的慢性給藥能夠被用于預防和/或廢止心 房顫動（AF)。現有技術沒有公開慢性DEA治療會被用于AF;在目前技術階段最接近的發 現可能被認為是加藤（Kato) (1998)的研究，顯示了慢性DEA給藥引發了在兔子心房中相比 于其母體化合物AMIO相似的電生理活動。然而，這一發現與本發明沒有實際關聯，因為兔 子的心臟動作電位與狗和人類的心臟動作電位相比，由截然不同的跨膜離子通道控制（王 (Wang)等，1995 ;王等，1999)，因此，本領域技術人員不會有合理地期望成功地僅僅遵循這 些結果并得出本發明。此外，這一研究沒有報道或暗示這一相似的電生理行為將導致任何 顯著的包括AF的心臟心律失常的慢性作用，這是本發明的必要特征。另一方面，本領域技 術人員不能基于他的嘗試根據DEA的急性作用在現有技術之上創建本發明，因為它只在室 性心律失常而沒有在AF中被報道（周（Zhou)等，1998)。
[0007] 相應地，本發明提供一種藥物組合物，包括選自由去乙基胺碘酮及其藥學上可接 受的鹽、水合物、溶劑合物組成的群組的化合物，和藥學上可接受的賦形劑、介質和/或載 體。
[0008] 在進一步的實施例中，本發明提供了所述藥物組合物用于心房顫動的治療和預 防。
[0009] 顯然的是，沒有現有技術文件公開包括任何形式DEA的藥物組合物。相似地，也沒 有暗示它用于心房顫動的治療。
[0010] 包德曼（Bolderman)等通過局部心外膜應用抵制術后房性心律失常，研究了 AMIO 的作用。在這一研究中，作者聲稱胺碘酮在活性位點具有相對較高的濃度，例如，在心房而 不是在包括心臟心室的其他身體部分中具有相對較高的濃度。這一調整的原因是為了減少 AMIO的系統副作用，但結果是生成非常少（少于3個數量級）的代謝物（DEA)。這一關系 和目標本身明顯地示出包德曼等甚至沒有考慮DEA可能/可以在心房或身體中具有作用的 可能性，因為它在心房和身體中的濃度是微不足道的。因此，包德曼等的發現沒有預料到當 DEA或其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑合物被慢性給藥時，可用于心房顫動的治療和預 防，并且顯然地教導遠離本發明。
[0011] 泰爾曼（Tieleman)等研究了 AMIO在承受心房顫動或撲動的患者中的慢性應用， 所述患者耐受其他傳統的抗心律失常藥物。沒有證據表明DEA具有對心房的抗心律失常作 用。事實上，它的作用甚至沒有被研究或被提議研究。盡管作者發表了含糊的聲明"目前的 研究表明，去乙基胺碘酮的心房顫動血漿濃度的轉換要比母體化合物心房顫動血漿濃度的 轉換更重要"（56頁，第二段），這沒有提供關于如下的任何細節：含有代謝物DEA的藥劑將 如何比現有技術的包括AMIO的那些藥劑是更有效的。
[0012] 與這一現有技術公開相反的是，本發明顯然是首次證實：當DEA被系統給藥時，除 了顯著地更為有效外，還示出了顯著降低的副作用。事實上，與AMIO相比，一半劑量的DEA 需要被給藥以獲得同樣的臨床作用。這些作用伴隨著相似的心臟組織DEA水平，也就是說， DEA的生物利用度也是上好的。更重要的是，DEA的給藥導致降低的肺和肝的病理學改變， 也即，相似的抗心律失常作用伴隨更溫和的毒理作用和副作用。
[0013] 在進一步的具體實施例中，本發明所述組合物口服給藥、舌下給藥、頰給藥或非腸 道給藥。
[0014] 在另一具體實施例中，本發明所述組合物慢性給藥。
[0015] 在另一具體實施例中，本發明所述組合物每天給藥一次。
[0016] 在進一步的方面，本發明提供一種治療和預防心房顫動的方法，包括將有效量的 藥物組合物給藥至有需求的患者，所述藥物組合物包括去乙基胺碘酮及其藥學上可接受的 鹽、水合物和溶劑合物，藥學上可接受的賦形劑、介質和/或載體。
[0017] 詳細描述
[0018] 在本發明中，我們提出了關于DEA的急性給藥和慢性給藥的這兩種作用的新穎 的、之前不可用的且未被公開的數據。
[0019] 作為首次發現，我們確定在離體的兔心臟心房準備中，5μ M的DEA的急性應用與 10 μ M的AMIO相比，導致相似的抵制AF的保護作用。盡管現有技術研究了 DEA的急性作 用，但沒有公開用于影響心房顫動。
[0020] 在冠狀動脈結扎的清醒大鼠中，慢性、3周口服（25mg/kg/天）DEA治療導致與雙倍 劑量（50mg/kg/天）的慢性AMIO治療相似的心臟組織濃度和抗心律失常作用。此外，現有 技術沒有教導DEA的慢性應用。
[0021] 在慢性心房起搏誘發的狗AF模型中，慢性、3周口服（25mg/kg/天）DEA治療導致 與在以更高的50mg/kg/天口服的AMIO治療之后測量的相似的心臟組織濃度和保護性抗心 律失常作用。在這些狗中，對比于接受慢性DEA治療的動物，慢性AMIO治療的狗的慢性DEA 的肝和肺組織濃度要高出3倍。這些結果與示出了在AMIO治療后DEA累積在人類肺泡上 皮細胞系的數據具有很好的一致性（Seki等，2008)。基于這一觀察結果可以推斷，對比于 DEA單獨治療，慢性AMIO治療將極大地提高肝和肺的毒性并發癥。
[0022] 用30mg/kg去乙基胺碘酮慢性治療的非儀器化狗（uninstrumented dogs)產生了 與45mg/kg慢性胺碘酮治療相似的心臟的心房和心室組織的抗心律失常的細胞電生理學 改變。在心臟的心房和心室組織中，胺碘酮的組織水平都是相似的。對肝、肺和腎組織水平 進行了同樣的觀察，這對器官毒性問題可以非常重要。重要的是要強調，在慢性胺碘酮治療 期間，除了代謝物（去乙基胺碘酮）沉積，在心臟、肺、肝和腎中觀察到甚至更高的組織胺碘 酮沉積。在大鼠中，慢性28天口服DEA治療（100mg/kg/天）導致比200mg/kg/天AMIO治 療更低的肺和肝毒性。此外，在這一研究中，所述DEA的消除要顯著地快于AMIO的消除。
[0023] 相應地，在上述事實和下述更多的詳情及實施例部分中的討論中，慢性DEA治療 能夠被有利地用于預防和/或廢除心房顫動（AF)。特別地，DEA以AMIO劑量的一半劑量給 藥導致相似的顯著組織DEA水平并具有與其母體化合物AMIO相似的AF的保護性作用。如 果患者用代謝物--即用DEA--治療，我們能夠從不同的其他類型的組織中除去母體化 合物ΑΜΙ0。這將是有利的，因為AMIO能夠促進不同的器官毒性，但如果治療直接僅用DEA 執行，則不是這一情況。根據本發明所述，DEA的消除要快于ΑΜΙ0。此外，如果AMIO不存在 于組織中，則DEA的消除更快。
[0024] 據建議，在慢性AMIO治療期間，大部分在治療上有用的作用主要是與DEA有關，并 且不同組織中的AMIO的相對高濃度的存在對于治療上有用的活動是不必要的，只是促進 了在慢性AMIO治療期間觀察到的嚴重的副作用。因此，通過以慢性DEA治療取代慢性AMIO 治療，獲得仍舊足夠強大的抗心律失常作用，并且副作用顯著減少。此外，由于AMIO治療經 常導致其他藥物，如洋地黃、他汀類藥物、華法林等的交互作用，慢性DEA治療還將限制這 些可能的藥物交互作用。AMIO和DEA降解的第一步通過相同的酶系統發生，下一步通過不 同的酶系統發生，這也使DEA治療優于它的母體化合物ΑΜΙ0。
[0025] 我們提出的新的、先前未公開的結果表明，對比于慢性AMIO治療，DEA的慢性口服 治療導致相似的心臟組織水平，并示出在大鼠中同等程度的抵制冠狀動脈結扎誘發的室性 心律失常的抗心律失常作用。這是一個重要因素，因為AF經常啟動包括AF在內的室性心 律失常，這也應該盡可能有效地被治療或預防。
[0026] 因此，簡而言之，能夠預測到慢性DEA治療將會比慢性AMIO治療更有效或至少近 似有效，具有更好的藥物動力學、和--非常重要地--更少的副作用及降低的預料之外 的藥物交互作用。
[0027] 相應地，本發明提供一種選自由根據化學式（I )所述的去乙基胺碘酮、根據化學 式（II )所述的去乙基胺碘酮及其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑合物組成的群組的混 合物，用于心律失常的治療和預防。
[0028] DEA，[ (2-丁基苯并呋喃-3-基）-[4-(2-乙氨基乙氧基）-3,5-二碘苯基]甲酮； C23H25I2N03 ;CAS登錄號：83409-32-9]是胺碘酮的代謝物，具有下述化學結構：
[0029]
【權利要求】
1. 一種藥物組合物，包括選自由去乙基胺碘酮及其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑 合物組成的群組的化合物，和藥學上可接受的賦形劑、介質和/或載體。
2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，用于心房顫動的治療和預防。
3. 根據權利要求2所述而使用的根據權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物口服 給藥、舌下給藥、頰給藥或非腸道給藥。
4. 根據權利要求2或3所述而使用的根據權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物 慢性給藥。
5. 根據權利要求2至4任一項所述而使用的根據權利要求1所述的組合物，其中，所述 組合物每天給藥一次。
【文檔編號】A61K9/06GK104363906SQ201380031630
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年6月14日 優先權日:2012年6月14日
【發明者】安德拉什·瓦羅, 彼得·馬久什, 伊什特萬·巴澤科, 喬治·菲爾克, 諾伯特·約斯特, 伊什特萬·萊普蘭, 安妮塔·茲特科夫-伊萬諾夫, 拉斯洛·維萊格, 諾伯特·布札斯 申請人:賽格德大學