丙型肝炎病毒復制的抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及丙型肝炎病毒復制的抑制劑。本發明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制劑的式(I)化合物，此類化合物的合成，以及此類化合物在抑制HCVNS5A活性、治療或預防HCV感染、以及在基于細胞的系統中抑制HCV病毒復制和/或病毒產生中的應用。--------(I)。
【專利說明】丙型肝炎病毒復制的抑制劑
[0001]本申請是申請號為201080021629.4，申請日為2010年3月25日，發明名稱為“丙型肝炎病毒復制的抑制劑”的發明專利申請的分案申請。
【技術領域】
[0002]本公開涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)復制抑制劑的抗病毒化合物。該化合物被期望作用于HCV NS5A(非結構5A)蛋白質。也提供了包含此類化合物的組合物、此類化合物在治療HCV感染和/或減少HCV感染的可能性或癥狀嚴重程度中的應用、用于抑制NS5A非結構蛋白質功能的方法、和用于抑制HCV病毒復制和/或病毒產生的方法。
【背景技術】
[0003]丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量感染個體中引起慢性肝疾病諸如肝硬化和肝細胞癌的主要健康難題。目前對HCV感染的治療包括應用單獨的重組干擾素-α或重組干擾素-α與核苷-類似物利巴韋林結合的免疫療法。
[0004]幾種病毒編碼酶是對于治療干預的推定目標，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸殘基1-180)、解旋酶(NS3，全長)、NS3蛋白酶輔因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、鋅金屬蛋白(NS5A)和RNA-依賴性RNA聚合酶(NS5B)。
[0005]對于治療干預的一個確定目標是HCV NS5A非結構蛋白質，其描述于例如Seng-LaiTan & Michael G.Katzej How Hepatitis C Virus Counteracts the InterferonResponse: The Jury Is Still Out on NS5A, 284 VIROLOGY 1-12 (2001)、和 Kyu-JinPark 等人，Hepatitis C Virus NS5A Protein Modulates c~Jun N~terminal Kinasethrough Interaction with Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factor 2,278(33) J.BI0.CHEM.30711 (2003)中。非結構蛋白質NS5A是用于病毒復制和裝配的基本組分。NS5A中位于或接近已知磷酸化位點的突變可以影響用于在細胞培養系統中高水平復制的能力，提示NS5A磷酸化在病毒復制效率中的重要作用。NS5A磷酸化的抑制劑可以弓丨起減少的病毒RNA復制。
[0006]NS5A是組織成三個分立(discreet)結構域的鋅金屬蛋白。NS5A經由N-端兩親性α -螺旋錨定位于RNA合成的膜結合位點。結構域I的晶體結構證明NS5A可以作為二聚體存在，具有位于單體的界面處的大的推定RNA結合溝。Timothy L.Tellinghuisen等人，Structure of the zinc-binding domain of an essential component of the hepatitisC viral replicase, 435 (7040) NATURE 374 (2005).Robert A.Love 等人，CrystalStructure of a Novel Dimeric Form of NS5A Domain I Protein From Hepatitis CVirus, 89(3) J.VIROLOGY 4395-403 (2009).認為 NS5A 與 RNA 的相互作用對于該蛋白質在RNA復制中的功能是關鍵的。尚未對結構域II或III獲得結構信息。近來的遺傳作圖已顯示，盡管結構域II中的某些殘基對于RNA復制是必要的，但結構域II的許多部分和全部結構域 III 是可有可無的。Timothy L.Tellinghuisen 等人，Identification ofresidues required for RNA replication in domains II and III of the hepatitisC virus NS5A protein, J.VIROLOGY 1073 (2008)。在結構域 III 中構建的突變導致可以維持RNA復制但在細胞培養中產生較低效價的感染病毒的病毒，證明RNA復制發生后關于 NS5A 的第二個不同的作用。Timothy L.Tellinghuisen 等人，Regulation ofHepatitis C Virion Production via Phosphorylation of the NS5A Protein, 4(3)PLOS PATHOGENS e1000032 (2008) ; Nicole Appel 等人，Mutational Analysis ofHepatitis C Virus Nonstructural Protein 5A: Potential Role of DifferentialPhosphoryla ti on in RNA Replication and Identification of a Genetically FlexibleDomain, 79(5) J.VIROLOGY 3187 (2005)。與其他非結構蛋白質不同，NS5A可以是反式互補的(trans-complemented),這與病毒復制酶外的功能一致。NS5A與眾多宿主-信號傳導途徑的相互作用已得到描述(Michael J.Gale Jr.等人，Evidence That HepatitisC Virus Resistance to Interferon Is Media ted through Repression of the PKRProtein Kinase by the Nonstructural 5A Protein, 230 VIROLOGY 217 (1997);Andrew Macdonald & Mark Harris, Hepatitis C virus NS5A: tales of a promiscuousprotein, 85 J.GEN.VIROLOGY 2485 (2004).)，提示該蛋白質可將宿主細胞環境改變為有利于病毒的狀態，此事件可要求從復制復合物解離的NS5A形式。[0007]存在對于開發用于HCV感染治療的有效療法的明顯和長期需求。特別地，需求開發用于治療HCV-感染患者的化合物和選擇性抑制HCV病毒復制的化合物。
[0008]
【發明內容】

本公開涉及式(I)的新穎化合物和/或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前體藥物或異構體。這些化合物或是作為化合物或是他們的藥學上可接受的鹽(適當時)用在HCV(丙型肝炎病毒)NS5A(非結構5A)蛋白質的抑制、HCV感染的一種或多種癥狀的預防或治療、HCV病毒復制和/或HCV病毒產生的抑制中，和/或用作藥物組合物成分。作為藥物組合物成分，這些化合物——包括對此類化合物的水合物和溶劑合物的引用、和他們的鹽可為主要的活性治療劑，并且在適當時可與其他治療劑結合，其他治療劑包括但不限于其他HCV抗病毒劑、抗感染劑、免疫調節劑、抗生素或疫苗。
[0009]更具體地，本公開涉及式(I)化合物:
【權利要求】
1.具有結構式(I)的化合物:
2.具有結構式(I)的化合物:
3.根據權利要求1或2的化合物，其中: 所述
4.根據利要求1-3中任一項的化合物，其中所述
5.根據權利要求4的化合物，其中所述
6.根據權利要求4的化合物，其中所述
7.根據權利要求1-6中任一項的化合物,其中每一R1選自氫、鹵素、-CN和Cu烷基。
8.根據權利要求7的化合物，其中每一R1選自氫、氟和-CN。
9.根據權利要求1-8中任一項的化合物，其中: 所述
10.根據權利要求9的化合物，其中: 所述
11.具有結構式(I)的化合物:
12.根據權利要求11的化合物，其中所述
13.根據權利要求12的化合物，其中W選自-CH2-、-NH-,-N (C1^6烷基)-、-C (O) -、-CH2NH-' -CH2N (C1^6 烷基)-、-CH2CH2-' -C (O) CH2-、-CH2C (O) -、-CH20_、-CH2CH2CH2-' -C (O) CH2CH2-' -CH2C (O) CH2-、_CH20CH2_、-CH2CH2C (O) -、-CH2CH2O-' -CH2CH2NH-' -CH2CH2N (CV6 烷基)_、-CH2NHCH2-、-CH2N (C1^6 烷基)CH2-、-NHCH2CH2-和-N (C1^6 烷基)CH2CH2-。
14.根據權利要求1-13中任一項的化合物，其中每一D獨立地選自單鍵、-C(O)
15.根據權利要求14的化合物,其中每一D獨立地選自
16.根據權利要求1-15中任一項的化合物，其中每一E獨立地選自單鍵、-CH2NHC (O) -、-CH2N (CH3) C(O)-, -C (CH3) HNHC (O) -、-C (CH3) HN (CH3) C(O)-, -C (CH3) 2NHC (O)-、-C(CH3)2N(CH3)C(O)-' -CH2NHC(O)O-, -CH2N(CH3)C(O)O-, -C(CH3)HNHC(O)O-, -C(CH3)HN(CH3)C(O)O-、-C(CH3)2NHC(0)0-、-C(CH3)2N(CH3)C(O)0-,、
17.根據權利要求16的化合物，其中每一E獨立地選自單鍵、
18.根據權利要求1-17中任一項的化合物，其中每一G獨立地選自: (a)具有O至4個取代基R11的Cu烷基， (b)3-至8-元碳環，其含有獨立地選自N、0和S的O至3個雜原子，且在N或C原子上具有O至3個取代基Rw ;和 (c)芳基環系統G’，其選自: (i)5-至7-元單環環系統，和 (ii)8-至10-元雙環環系統， 并且所述芳基環系統G’含有獨立地選自N、0和S的O至4個雜原子，且在N或C原子上被O至3個取代基Rki取代。
19.根據權利要求1-17中任一項的化合物，其中每一G獨立地選自: (a)氫，
(b)-CN, (c)具有I至3個取代基R11的Cu烷基，
每一 R11 獨立地選自-OH、-NH2、-NCH3H、-N (CH3) 2、-N (CH2CH3) 2、=NH, =NCH3、-C (O) H、-C (O)OH、-C (O) CH3> -C (O) OCH3> -NHC (O) H、-NHC (O) OH、-NHC (O) CH3> -NHC (O) 0CH3、環丙基、環丁基、環戍基、環己基、吡喃基、吡略烷基、喊淀基、氧雜環戍基和氧雜環己基、苯基、吡淀基、嘧淀基和吡咯基，其中， 所述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環戊基和氧雜環己基在N或C原子上被O至2個取代基R12取代，并且每一 R12獨立地選自氫、鹵素、羧基、CV6烷基、-O-C1^6烷基和-S-C^6烷基；并且所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基在N或C原子上被O至3個取代基R13取代，并且每一 R13獨立地選自氫、鹵素、CV6烷基和含有獨立地選自N、0和S的O至3個雜原子的3-至8-元環烷基， (d)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環戊基和氧雜環己基，其在N或C原子上具有O至3個取代基Rltl,所述Rki獨立地選自氫、鹵素、羧基、C^6烷基、-O-Ch烷基、-S-CV6烷基、苯基和芐基，和 (e)芳基環系統G’，其選自:苯基、吡啶基和含有獨立地選自N和O的O至2個雜原子的9-元雙環環系統。
20.根據權利要求19的化合物，其中每一G獨立地選自具有I至2個取代基R11的CV4烷基，其中每一 R11 獨立地選自-OH、-NH2, -NCH3H, _N(CH3)2、-N(CH2CH3)2^ _C(0)0CH3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環戊基、氧雜環己基、苯基、批啶基、嘧啶基和吡咯基。
21.根據權利要求1或2的化合物，其中: 所述
22.根據權利要求1或權利要求2的化合物，其中: 所述?選自
23.根據權利要求1-22中任一項的化合物，其中具有結構式(I)的化合物是具有結構式(Ia)的化合物:

24.根據權利要求23的化合物，其中具有結構式(Ia)的化合物是具有結構式(Ib)的化合物:
25.根據權利要求24的化合物，其中所述被
26.根據權利要求1或權利要求2的化合物，其中具有結構式(Ia)的化合物是具有結構式(Ib)的化合物:
27.根據權利要求1-23中任一項的化合物，其中具有結構式(Ia)的化合物是具有結構式(Ib)的化合物:
28.根據權利要求27的化合物，其中所述
29.根據權利要求1或權利要求11的化合物，其中具有結構式(Ia)的化合物是具有結構式(Ib)的化合物:
30.根據權利要求1或權利要求11的化合物，其中: 所述
31.根據權利要求1、權利要求2或權利要求11的化合物，其選自: N-{4-[5-(乙酰基氨基)-1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]苯基}-1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰胺； (2S)_1_(苯基乙酰基)-N-{2-[4-({[(2S)-l_(苯基乙酰基)吡咯燒-2-基]羰基}氨基)苯基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}吡咯烷-2-甲酰胺； 芐基(2S) -2- [ (2- {4- [ ({(2S)-1-[(芐基氧基)羰基]吡咯烷-2-基}羰基)氨基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸酯； 叔丁基{(IS)-2-[(2S)-2-{[4-(5-溴-1H-吡咯并[3，2_b]吡唳-2-基)苯基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}氨基甲酸酯； (2S) -N- {3-氯-2- [4- ({[ (2S) -1-(苯基乙酰基)吡咯燒~2~基]羰基}氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}-1-(苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺； (2S) -N- {3-氯-2- [4- ({[ (2S) -1-(苯基乙酰基)吡咯燒~2~基]羰基}氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-(苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
32.權利要求書32缺失
33.根據權利要求1或權利要求11的化合物，其選自:
甲基[(251) _1_{ (25) -2-[5-(12-氟-10-{2-[ (251) _1_{ (251) _2_[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1"-咪唑-5-基}吲哚并[l，2-c] [1,3]苯并噁嗪-3-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；甲基[^^-!-{^^。-^-^-^-[^^-!-{^^。-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}-6，6-二甲基吲哚并[I, 2-c] [I, 3]苯并噁嗪-10-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酷；
甲基[(251) _1_{ (25) -2`-[5-(12-氟-10-{2-[ (251) _1_{ (251) _2_[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}-6-甲基吲哚并[l，2-c] [1,3]苯并噁嗪-3-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯； 甲基[(2幻-1-{(25)-2-[5-(10-{2-[(25)-1-{(25)-2-[(甲氧基羰基)氨基]_3_ 甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}-6_苯基吲哚并[l，2-c][l，3]苯并噁嗪-3-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；甲基[(25)-1-{(25)-2-[5-(10’-{2-[(25)-1-{(25)-2-[(甲氧基羰基)氨基]_3_ 甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}螺[環己烷-1，6’-吲哚并[l，2-c] [1,3]苯并噁嗪]-3’-基)-1"_咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；甲基[(2S)-1-{(2S) -2-[5- (I, 12- 二氟-10- {2_[ (2S) ~l~ {(2S) -2_[(甲氧基擬基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1"-咪唑-5-基}吲哚并[l，2-c][l，3]苯并°惡嗪-3-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；甲基[(251) -1-{(2S) -2-[5-(12-氰基-10-{2-[ (2S) -1-{(2S) ~2~[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}吲哚并[1,2-c] [1,3]苯并囔嗪-3-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；和 其藥學上可接受的鹽。
34.藥物組合物，其包含有效量的根據權利要求1-33中任一項的化合物及藥學上可接受的載體。
35.根據權利要求34的藥物組合物，其進一步包含選自HCV抗病毒劑、免疫調節劑和抗感染劑的第二治療劑。
36.根據權利要求34的藥物組 合物，其進一步包含選自HCV蛋白酶抑制劑和HCVNS5B聚合酶抑制劑的第二治療劑。
37.根據權利要求1-33中任一項的化合物在制備用于預防和/或治療在需要其的受試者中的HCV引起的感染的藥物中的應用。
38.治療HCV感染的患者的方法，包括施用一定量的根據權利要求1-33中任一項的化合物的步驟，所述量有效預防和/或治療在需要其的受試者中的HCV引起的感染。
39.治療HCV感染的患者的方法，包括施用一定量的根據權利要求1-33中任一項的化合物的步驟，所述量有效抑制HCV病毒復制和/或病毒產生。
【文檔編號】A61K31/553GK103880862SQ201410127412
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2010年3月25日 優先權日:2009年3月27日
【發明者】C.A.科伯恩, J.A.麥考利, S.W.盧德默里爾, K.劉, J.P.瓦卡, H.吳, B.胡, R.索爾, F.孫, X.王, M.顏, C.張, M.鄭, B.鐘, J.朱 申請人:默沙東公司