用于腹主動脈瘤治療的三唑并[4, 5-d]嘧啶化合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供作為P2T（P2Y12）受體拮抗劑的三唑并[4,5-d]嘧啶化合物。該化合物用于腹主動脈瘤的治療或預防。
【專利說明】用于腹主動脈瘤治療的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物
[0001]本申請是2008年12月2日提交的題為“用于腹主動脈瘤治療的三唑并[4，5_d]嘧啶化合物”的國家申請號為200880118907.0 (PCT / SE2008 / 051386)的發明專利申請的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及某些P2Y12受體(也稱為P2PPZYadp或P2TA。)拮抗劑在腹主動脈瘤治療或預防中的應用。
【背景技術】
[0003]腹主動脈瘤(AAA)是與年齡和性別高度相關的動脈粥樣硬化血栓形成性疾病的常見形式(Bengtsson H等(1996) ,AnnNYAcad Sci800:1-24)。AAA病理學上涉及細胞外基質蛋白質水解(Michel JB(2001), Arterioscler Thromb Vase Biol21:1389-1392)、平滑肌細胞(SMC)消失(Michel JB (2003), Arterioscler Thromb Vase Biol23:2146-2154)、炎癥細胞浸潤以及細胞定殖和愈合的缺乏(Fontaine V等(2004)，Am J Pathol 164:2077-2087)。最近表明附壁血栓的動態生物學，包括血管腔纖維素生成(Touat Z等(2006)，Am JPathol 168:1022-1030)以及近腔纖維蛋白溶解(Carrell TW 等(2006)，Vascularl4:9-16 ；Fontaine V 等(2002)，Am J Patholl61:1701-1710)在 AAA 發展中起到十分重要的作用。在這一上下文中，活化的血小板聚集物和多形核白細胞(PMN)募集反應之間的相互作用(Sarda-Mantel L 等(2006), Arterioscler Thromb Vasc Biol26:2153-2159 ;Touat等，2006)在細胞愈合的缺乏中起到重要的作用(Fontaine V等(2004)，Am J Pathol164:2077-2087)。
[0004]已經發現腺苷5' -二磷酸酯(ADP)作為關鍵的血栓形成介質在起作用。ADP-誘導的血小板聚集是由位于血小板膜的P2Y12受體亞型所介導的。P2Y12受體(別名P2T、Ρ2Υ.或Ρ2Τα。)是最初參與介導血小板活化/聚集的G-蛋白偶聯受體。這一受體的藥理學特性已經，例如，在 Humphries 等(1994)，Br.J.Pharmacology, 113,1057-1063,和 Fagura等(1998), Br.J.Pharmacology, 124,157-164的參考文獻中被描述。已經顯示這一受體的拮抗劑相對于其它抗血栓藥提供了顯著改進(參見J.Med.Chem.(1999)42，213)。
[0005]國際專利申請W099 / 05143概括地公開了一系列具有作為P2t (別名PZY12JZYadp或P2Ta。)拮抗劑活性的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物。最近，新的一類直接(非前藥)P2t受體拮抗劑已經被描述，它相對于其它抗血栓藥提供了顯著的改進。國際專利申請W000 /34283公開了包括式⑴化合物的新“直接”P2t受體拮抗劑。三唑并(4，5-d)嘧啶化合物的結晶以及非結晶形式在W001 / 92262中被公開。
[0006]附圖簡沭
[0007]附圖1.通過化合物(A)治療對動脈瘤擴張的預防。在動脈瘤誘導后第10天(a)和第42天(b)外部動脈瘤直徑的測量。在對照組的(空心正方形)和化合物(A)-治療10天后(a)的(實心正方形)大鼠之間的外徑是類似的，但是在化合物㈧組治療42天后(b)是顯著降低的。(C)這兩組的動脈瘤直徑的增加在第10天時是類似的但是在第42天時在化合物(A)治療的鼠(實心柱)中有顯著減少。實際上，在介于第10和42天之間時沒有觀察到化合物(A)治療的小鼠動脈瘤直徑的增加。**，P〈0.001。
[0008]附圖2.通過化合物(A)治療對附壁血栓發展的抑制。(a)在第42天時來自對照組(左)和化合物(A)治療的鼠(右)的典型動脈瘤的picro天狼星紅染色。與化合物(A)-處理的鼠相比，來自對照組的動脈瘤的主動脈直徑和血栓(T)面積更大。值得注意的是在血栓中膠原的沉積(紅色染色)僅僅在化合物(A)組中觀察到。(b)介于第10和42天之間時在這兩個組的鼠中血栓面積/壁面積都有增加，但是通過化合物(A)治療(實心柱)在第10和42天時都有顯著減少。(c)組內分析表明在第42天的更大動脈瘤直徑與更大的血栓面積相關(對照組(空心環)和化合物(A)-治療的鼠(實心環)分別為R2=0.13和R2=0.40，Ρ〈0.05)。(d)第42天時來自對照組(左)和化合物(A)治療的鼠(右)的動脈瘤附壁血栓中的⑶41的免疫染色(整聯蛋白a Iib，血小板標記物)。L:主動脈腔。定量染色表明用化合物(A)治療42天，相比于在對照組中見到的，顯著減少了在附壁血栓中CD41陽性區的相對大小。原始放大倍數，X200ο *，Ρ〈0.05 ;**，Ρ〈0.01。
[0009]附圖3.通過化合物(A)治療對炎癥性浸潤的抑制。(a)在第42天時來自對照組(左)和化合物(A)治療的鼠(右)的在動脈瘤的附壁血栓中PMN的免疫染色。在第I O天(中間格)和第42天(更低格)時附壁血栓和壁中PMN浸潤的定量。在10和42天后，在對照組動脈瘤(空心柱)的附壁血栓中大部分發現PMN。化合物(A)-治療(實心柱)在兩個時間都抑制PMN浸潤入血栓中。(b)第42天時來自對照組(左)和化合物(A)治療的鼠(右)的動脈瘤附壁血栓中的巨噬細胞免疫染色。在第10天(中間格)和第42天(更低格)時附壁血栓和壁中的定量巨噬細胞浸潤。在附壁血栓中以及在對照組動脈瘤壁中發現巨噬細 胞(空心柱)。42天后，在壁中比在血栓中存在更多巨噬細胞。化合物(A)治療(實心柱)在兩個時間都抑制了血栓中巨噬細胞的浸潤。化合物(A)治療10或者42天后壁中巨噬細胞含量的減少沒有達到統計顯著性。L:主動脈腔。原始放大倍數，X200。*,Ρ〈0.05 ;**，Ρ〈0.01。
[0010]附圖4.利用化合物(A)治療減少的ΜΜΡ-9表達。(a)在第42天時來自對照組(左)和化合物(A)治療的鼠(右)的在動脈瘤附壁血栓中的MMP-9免疫染色。在第42天時MMP-9染色的定量表明在血栓中的被MMP-9染色所占據的相對于壁面積的面積比在對照組動脈瘤(空心柱)壁中的更大。化合物(A)治療在血栓和壁中都顯著減少MMP-9陽性面積的大小(實心柱)。L:主動脈腔。原始放大倍數，X200。'P〈0.001 ;*#，P〈0.0001。(b)當所有小鼠被考慮時,第42天在血栓MMP-9陽性面積和總血栓面積大小之間有正相關關系(對照組，空心環；化合物(A)處理組，實心環)，R2=0.79，P<0.0001)。
[0011]附圖5.利用化合物(A)治療進行附壁血栓的SMC定殖和在動脈瘤壁中彈性薄層的保存。(a)在第42天時來自對照組(左)和化合物㈧治療的鼠(右)的動脈瘤的地衣紅染色。箭頭標明彈性薄層。定量的彈性薄層面積表明化合物(A)治療(實心柱)在第10和42天時的有益效果。(b)在第42天時來自對照組(左)和化合物(A)治療的鼠(右)的動脈瘤附壁血栓中的SMC免疫染色。箭頭標明血栓中的SMC。介于第10天和42天之間在第10天(中間格)和第42天(更低格)在兩組中附壁血栓和壁中的SMC密度都有增加。化合物(A)治療(實心柱)相比于對照組(空心柱)在第42天后改善了由SMC引起的血栓定殖，然而沒有觀察到化合物(A)在壁中的效果。L:內腔;M:介質；A:外膜。原始放大倍數，X 100。**，Ρ〈0.001。
發明概要
[0012]本發明涉及式⑴化合物:
[0013]
【權利要求】
1.治療或預防腹主動脈瘤的方法，其中藥學上或藥理學上有效量的式(I)化合物
2.根據權利要求1所述的方法，其中R1為正丙基、3，3，3-三氟丙基或者正丁基。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中R2為3，4-二氟苯基。
4.根據權利要求1所述的方法，其中式⑴化合物為{1S_[1α，2α，3β (1S*，2R*)，5 β ]}-3-(7-{[2_ (3,4_ 二氣苯基)環丙基]氛基} _5_ (丙硫基)-3Η-1, 2, 3_ 二唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羥乙氧基)環戊烷-1，2-二醇。
5.式⑴化合物
6.根據權利要求5所述的用途，其中R1為正丙基、3，3，3-三氟丙基或者正丁基。
7.根據權利要求5或6所述的用途，其中R2為3，4-二氟苯基。
8.根據權利要求5所述的用途，其中式⑴化合物為{lS_[la，2α，3β(1S*，2R*)，.5 β ]}-3-(7-{[2_ (3,4_ 二氣苯基)環丙基]氛基} _5_ (丙基硫)-3Η-1, 2, 3_ 二唑并[4,5-d]嘧啶-3-基 )-5-(2-羥乙氧基)環戊烷-1，2-二醇。
【文檔編號】A61K31/519GK103919781SQ201410139401
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2008年12月2日 優先權日:2007年12月3日
【發明者】J-B.米切爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司