谷氨酸的異質二聚體的制作方法
【專利摘要】本發明公開了式(Ia)化合物：其中R是C6-C12取代或未取代的芳基，C6-C12取代或未取代的雜芳基C1-C6取代或未取代的烷基或-NR’R’，Q是C(O)、O、NR’、S、S(O)2、C(O)2(CH2)p，Y是C(O)、O、NR’、S、S(O)2、C(O)2(CH2)p，Z是H或C1-C4烷基，R’是H、C(O)、S(O)2、C(O)2、C6-C12取代或未取代的芳基，C6-C12取代或未取代的雜芳基或C1-C6取代或未取代的烷基，當被取代時，芳基、雜芳基和烷基被鹵素、C6-C12雜芳基、-NR’R’或COOZ取代，該化合物具有診斷和治療的性質，例如前列腺癌和與N-乙酰基化α-連接的酸性二肽酶(NAALADase)抑制相關的其它疾病的治療和處理。放射性標記物可以通過多種輔基摻入該化合物結構中，所述輔基通過碳原子鍵或雜原子鍵附到X氨基酸側鏈上。
【專利說明】谷氨酸的異質二聚體
[0001]本申請是國際申請日為2007年11月7日、國際專利申請號為PCT/US2007/083934、中國專利申請號200780049490.2、名稱為“谷氨酸的異質二聚體”的分案申請。
[0002]相關申請的交叉引用
[0003]本申請要求2006年11月8日提交的美國臨時申請第60/857，490號和2007年I月5日提交的美國臨時申請第60/878，678號的優先權，這兩個臨時申請的公開內容通過引用整體結合入本文。
【背景技術】
[0004]至少100萬男性遭受前列腺癌的痛苦，據估計每六個60至80歲年齡的美國男人中就有一個受到該疾病侵襲。每年會診斷出的超過300，000名前列腺新病例。前列腺影響每六個美國男性中的一個，該病的死亡率僅次于肺癌。當前全世界花費估計有10億美元用于手術、放射、藥物治療和最小侵襲性處理，在美國則花費10億美元。目前對于復發、轉移、雄激素非依賴性前列腺癌還沒有有效的治療。能夠實現迅速觀察到前列腺癌和特異靶向性而允許放射治療的新型制劑為當前所需要。
[0005]N-乙酰化的α連接的酸性二肽酶(NAALADase)，也稱作谷氨酸羧肽酶II (GCPII)，是一種神經肽酶，在神經系統中該酶分裂N-乙酰-天冬氨酰-谷氨酸鹽(NAAG)生成N-乙酰天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽，見下面，描述NAALDase通過四面體中間體水解分裂NAAG。該酶是金屬肽酶的共催化類II型蛋白，在活性位點含有兩個鋅原子。
[0006]
【權利要求】
1.一種式(I)化合物:

2.權利要求1的化合物或鹽，其中所述鹵素是放射性鹵素、1-123、1-125、1-131、1-124、Br-75、Br-77 或 F-18。
3.權利要求1的化合物或鹽，其中 η是O或1，
m 是 0、1、2、3 或 4，
Q 是 NR’， Y是C(O)或CH2，且 R是C6-C12取代或未取代的芳基。
4.權利要求3的化合物或鹽，其中R是被鹵素取代的苯基部分。
5.權利要求1的化合物或鹽，其中所述化合物是
6.權利要求1的化合物或鹽，其中η是O或1，m 是 0、1、2、3 或 4，Q 是 NR’，Y是 C(O)或 CH2,R 是-CH2 (CH2) hCHNR’ R’，并且R’獨立地是被吡啶或羧基取代的C1-C2烷基。
7.權利要求1的化合物或鹽，其中所述化合物是
8.權利要求1的化合物或鹽，其中所述化合物是式(II)化合物:
9.一種放射性核素螯合物，其包括權利要求1所述的化合物或鹽。
10.權利要求9的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是成像的放射性核素。
11.權利要求9的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是治療性放射性核素。
12.權利要求10的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是(锝-99m)Tc (CO)3螯合物或(錸-186/188) Re (CO)3螯合物。
13.權利要求12的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是
14.一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其包括具有權利要求1的式(I)的谷氨酸鹽-尿素-賴氨酸PSMA-結合部分，其抑制PSMA的IC5tl小于20ηΜ，其中所述谷氨酸鹽-尿素-賴氨酸PSMA-結合部分是通過α-ΝΗ2* β-NH2基團偶合的谷氨酸鹽-尿素-α或β-氨基酸異質二聚體。
15.一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其包括偶聯至放射性成像部分的權利要求14的化合物或鹽，其中PSMA-結合部分和放射性成像部分是通過酰胺鍵、酯鍵、胺鍵或醚鍵偶聯的。
16.權利要求15所述的化合物或鹽，其用于一種使哺乳動物一種或多種器官或組織或兩者都成像的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的權利要求15的化合物或鹽和獲得所述哺乳動物的一種或多種器官或組織或兩者的圖像，其中所述谷氨酸鹽-尿素-賴氨酸PSMA-結合部分是通過a -NH2或β -NH2基團偶合的谷氨酸鹽-尿素-α或β -氨基酸異質二聚體。
17.權利要求16的化合物或鹽，其中所述一種或多種器官或組織或兩者包括前列腺組織、腎組織、腦組織、維管組織或腫瘤組織。
18.—種試劑盒，其包括:(i)包括偶聯到金屬螯合部分的權利要求14的化合物或鹽的化合物，和Qi)放射性核素。
19.權利要求17的試劑盒，其中所述放射性核素選自锝-99m、錸-186、錸-188或其組合。
20.權利要求15的化合物或鹽，其用于一種確定與哺乳動物一種或多種器官或組織或兩者相關的病態的階段的方法，該方法包括(i)給哺乳動物施用有效量的權利要求15的化合物或鹽的化合物，ai)獲得所述哺乳動物的一種或多種器官或組織或兩者的圖像，(iii)從所述圖像中確定存在于所述哺乳動物一種或多種器官或組織或兩者中的PSMA的量，和(iv)利用所確定的量和對照量來確定病態的階段，其中所述谷氨酸鹽_尿素-賴氨酸PSMA-結合部分是通過a -NH2或β -NH2基團偶合的谷氨酸鹽-尿素-α或β -氨基酸異質二聚體。
21.權利要求20的化合物或鹽，其中所述病態選自癌癥、前列腺癌、血管新生、心力衰竭、心肌癥、肺病、腎功能不全、腎衰竭、炎癥、動脈硬化癥、易損動脈斑塊或腫瘤。
22.權利要求15的化合物或鹽，其用于一種監測哺乳動物對治療與哺乳動物一種或多種器官或組織或兩者有關的病態的反應的方法，該方法包括(i)給哺乳動物施用有效量的權利要求15的化合物或鹽，(ii)獲得所述哺乳動物的一種或多種器官或組織或兩者的圖像，(iii)從所述圖像中確定存在于所述哺乳動物一種或多種器官或組織或兩者中的肽酶的量，和(iv)如果有反應，利用所確定的量和對照量來評估哺乳動物對于治療的反應，其中谷氨酸鹽-尿素-賴氨酸PSMA-結合部分是通過a -NH2或β -NH2基團偶合的谷氨酸鹽-尿素-α或氨基酸異質二聚體。
23.權利要求22的化合物或鹽法，其中所述對照量獲自一組正常受治療者中發現的量。
24.權利要求22的化合物或鹽，其中所述對照量獲自所述哺乳動物的一種或多種器官中發現的基線量。
25.權利要求15的化合物或鹽，其用于一種定量哺乳動物的一種或多種器官或組織或兩者中肽酶表達的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的權利要求15的化合物或鹽，獲得所述哺乳動物的一種或多種器官或組織或兩者的圖像，從圖像和一連串標準圖像中定量所述哺乳動物的一種或多種器官或組織或兩者中的肽酶表達量。
26.權利要求14的化合物或鹽，其用于一種治療患有糖尿病痛性神經病、神經元損傷或前列腺癌、精神分裂癥、結腸癌、炎癥、肌萎縮性側索硬化或糖尿病性神經病變的患者的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的權利要求14的化合物或鹽，其中所述谷氨酸鹽-尿素-賴氨酸PSMA-結合部分是通過a -NH2或β -NH2基團偶合的谷氨酸鹽-尿素-α或氨基酸異質二聚體。
27.權利要求14的化合物或鹽，其用于一種治療需要止痛的患者的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的權利要求14的化合物或鹽，其中所述谷氨酸鹽-尿素-賴氨酸PSMA-結合部分是通過a -NH2或β -NH2基團偶合的谷氨酸鹽-尿素-α或β -氨基酸異質二聚體。
28.一種式（Ia）化合物
29.權利要求28的化合物或鹽，其中所述鹵素是放射性鹵素、1-123、1-125、1-131、1-124、Br-75、Br-77 或 F-18。
30.權利要求28的化合物或鹽，其中 η是I, η’是O或1， m 是 0、1、2、3 或 4 Q 是 NR’， Y是C(O)或CH2，且 R是C6-C12取代或未取代的芳基。
31.權利要求30的化合物或鹽，其中R是被鹵素取代的苯基部分。
32.權利要求30的化合物或鹽，其中 η是I, η’是O或Im 是 0、1、2、3 或 4Q 是 NR’，Y是C(O)或CH2，且R 是-CH2 (CH2) hCHNR’ R’，且R’獨立地是被吡啶或羧基取代的C1-C2烷基。
33.權利要求32的化合物或鹽，其中所述化合物是
34.權利要求28的化合物或鹽，其中η是I,η’是O或1，m 是 0、1、2、3 或 4，Q 是 CH2,Y是 CH2,R 是- NR’ R’，且R’獨立地是被吡啶或羧基取代C1-C2烷基。
35.權利要求34的化合物或鹽，其中所述化合物是
36.權利要求28的化合物或鹽，其中所述化合物是式(Iia)化合物:
37.一種放射性核素螯合物，其包括權利要求28的化合物或鹽。
38.權利要求37的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是成像的放射性核素。
39.權利要求37的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是治療性放射性核素。
40.權利要求37的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是(锝_99m)Tc (CO)3螯合物或(錸-186/188) Re (CO)3螯合物。
41.一種放射性核素螯合物，其包括權利要求1的化合物或鹽，其中所述化合物是式(Iib)的化合物:
42.權利要求41的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是成像的放射性核素。
43.權利要求41的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是治療性放射性核素。
44.權利要求41的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是(锝_99m)Tc (CO) 3螯合物或(錸-186/188) Re (CO)3螯合物。
45.一種式III化合物:
46.一種放射性核素螯合物，其包括權利要求45的化合物或鹽。
47.權利要求45的化合物或鹽，其中所述化合物具有以下結構:
48.權利要求47的化合物或鹽，其中η是9，并且所述化合物是(19S，23S)_2_(4_碘芐基)-1-(4-碘苯基)-13，21- 二氧代-2，14，20，22-四氮雜二十五烷-19，23，25-三羧酸。
49.權利要求45的化合物或鹽，其中所述化合物具有以下結構:
50.—種放射性核素螯合物，其包括具有下列結構的權利要求49的化合物或其鹽:
51.權利要求50的放射性核素螯合物，其具有下列結構:
[Re (CO) 3 {(17R, 21S) -11, 19- 二氧代 _1_ (批淀 ~2~ 基)~2~ (批淀 ~2~ 基甲基)-5, 8- _.氧雜-2，12，18，20-四氮雜二十三烷-17，21，23-三羧酸} ] [Br]； [Re (CO) 3 {(23R, 27S) -17, 25- ^ 氧代 _1_(吡啶 _2_ 基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5，8，11，14-四氧雜_2，18，24，26-四氮雜二十九烷-23，27，29-三羧酸}] [Br];和[Re (C0)S{(35R, 39S) -29, 37- 二氧代-1-(吡啶 _2_ 基)_2_(吡啶-2-基甲基)-5，8，11，14，17，20，23，26-八氧雜-2，30，36，38-四氮雜四 4^一烷-35，39，41-三羧酸} ] [Br]或其藥學上可接受的鹽。
52.權利要求45的化合物或鹽，其具有下列結構:
53.—種放射性核素螯合物，其包括具有下列結構的權利要求52的化合物的鹽形式:
54.權利要求37或50的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是放射性銅。
55.—種放射性核素螯合物 ，其包括選自下列結構的權利要求28的化合物或鹽:
【文檔編號】A61K31/4402GK103922998SQ201410158114
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2007年11月7日 優先權日:2006年11月8日
【發明者】J·W·巴比奇, C·N·芮曼, K·P·馬雷斯卡 申請人:分子制藥洞察公司