頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的復方藥物組合物及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種含頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的復方藥物組合物，該復方藥物組合物為注射劑，由如下重量百分比的組分制備而成：頭孢哌酮鈉3.5-4.5重量份、他唑巴坦鈉1重量份、鹽酸氨溴索0.5-1重量份、賦形劑0-6重量份、等滲劑0-10重量份、抗氧化劑0-1重量份、枸櫞酸-枸櫞酸鈉適量、注射用水20重量份。本發明的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉復方制劑質量穩定、療效顯著；不僅三種活性成分可混合均勻、穩定性優，且溶解性好，臨床使用安全性佳。
【專利說明】頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的復方藥物組合物及其制備工藝
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物【技術領域】，具體地說，涉及一種含頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的復方藥物組合物。
【背景技術】
[0002]注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉復方制劑，于2003年在國內上市，用于治療對頭孢哌酮單藥耐藥、對本品敏感的產β_內酰胺霉細菌引起的中、重度感染，其抗菌成分為頭孢哌酮和他唑巴坦。頭孢哌酮為第三代頭孢菌素類抗生素，通過抑制敏感細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用。他唑巴坦除對奈瑟菌科和不動桿菌外，對其他細菌無抗菌活性，但是他唑巴坦對由于β-內酰胺類抗生素耐藥菌株產生的多數重要的β-內酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。
[0003]鹽酸氨溴索在臨床用于急、慢性呼吸系統疾病(如急慢性支氣管炎、哮喘性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結核、肺氣腫、塵肺等)引起的痰液黏稠、咳痰困難，其注射劑可用于手術后肺部并發癥的預防性治療和早產兒及新生兒的呼吸窘迫綜合癥的治療。
[0004]楊銀利等人在基層醫學論壇2013年17卷30期中，報道了頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉與鹽酸氨溴索注射液存在配伍禁忌，兩種藥物一經接觸，液體立即渾濁，呈白色絮狀。在臨床上，不合理的藥物配伍，不僅僅影響治療效果，也影響患者的健康，甚至危及病人生命。
【發明內容】
[0005]發明人經過深入的研究，驚奇的發現一種質量穩定、療效顯著的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索的復方制劑，該復方制劑不僅三種活性成分可混合均勻、穩定性優，且溶解性好，臨床使用安全性佳。
[0006]本發明的目的在于提供一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索的復方藥物組合物。
[0007]本發明的另一個目的在于提供一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索的復方藥物組合物的制備工藝。
[0008]具體地說，本發明提供了一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索的復方藥物組合物，該復方藥物組合物為注射劑，由如下重量百分比的組分制備而成:
[0009]頭孢哌酮鈉3.5-4.5重量份
他唑巴坦鈉I重量份
鹽酸氨溴索0.5-1重量份
賦形劑0-6重量份
等滲劑0-10重量份
抗氧化劑0-1重量份
構櫞酸-構櫞酸納適量
注射用水20重量份
[0010]這里，所述頭孢哌酮鈉的重量份是以游離的頭孢哌酮重量份計算的；所述他唑巴坦鈉的重量份是以游離的他唑巴坦重量份計算的；所述鹽酸氨溴索的重量份是以游離的氨溴索計算的；
[0011]所述的適量是指枸櫞酸-枸櫞酸鈉的用量為使得該藥物組合物的PH值為4.8~5.5o
[0012]本發明提供了一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索的復方藥物組合物，優選地，由如下重量百分比的組分制備而成:
[0013]
頭孢派酮鈉4重量份
他唑巴坦鈉I重量份
鹽酸氨溴索0.8重量份
[0014]
賦形劑0-5重量份
等滲劑0-5重量份
抗氧化劑0-0.2重量份
構櫞酸-構櫞酸納適量
注射用水20重量份
[0015]這里，所述頭孢哌酮鈉的重量份是以游離的頭孢哌酮重量份計算的；所述他唑巴坦鈉的重量份是以游離的他唑巴坦重量份計算的；所述鹽酸氨溴索的重量份是以游離的氨溴索計算的；
[0016]所述的適量是指枸櫞酸-枸櫞酸鈉的用量為使得該藥物組合物的pH值為4.8~5.5ο
[0017]本發明所述的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索的復方藥物組合物，優選地，為注射液或凍干粉針劑，最優選地，為凍干粉針。
[0018]本發明所述的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索的復方藥物組合物，為凍干粉針劑時，優選地，由如下重量百分比的組分制備而成:
[0019]
頭孢哌酮鈉4重量份
他哇巴坦鈉1重量份
鹽酸氨溴索0.8重量份
賦形劑0-4重量份 抗氧化劑0.2重量份
構櫞酸-構櫞酸納適量
注射用水2U重量份
[0020]這里，所述頭孢哌酮鈉的重量份是以游離的頭孢哌酮重量份計算的；所述他唑巴坦鈉的重量份是以游離的他唑巴坦重量份計算的；所述鹽酸氨溴索的重量份是以游離的氨溴索計算的；
[0021]所述的適量是指枸櫞酸-枸櫞酸鈉的用量為使得該藥物組合物的pH值為4.8~5.5o
[0022]本發明所述的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索的復方藥物組合物，為注射液時，優選地，由如下重量百分比的組分制備而成:
[0023]
頭抱乘酮納4重量份
他唑巴坦鈉I重量份
鹽酸氨溴索0.8重量份
抗氧化劑0.2重量份
等滲劑I重量份
枸櫞酸-枸櫞酸鈉適量
注射用水20重量份
[0024]這里，所述頭孢哌酮鈉的重量份是以游離的頭孢哌酮重量份計算的；所述他唑巴坦鈉的重量份是以游離的他唑巴坦重量份計算的；所述鹽酸氨溴索的重量份是以游離的氨溴索計算的；
[0025]所述的適量是指枸櫞酸-枸櫞酸鈉的用量為使得該藥物組合物的pH值為
4.8~5.5o
[0026]在本發明的實施方案中，本發明提供的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索的復方藥物組合物，其中，所述賦形劑選自甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖中的一種或兩種以上，優選地，為甘露醇、葡萄糖、或海藻糖中的一種或兩種以上。
[0027]在本發明的實施方案中，本發明所提供的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索的復方藥物組合物，其中，所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、維生素E、焦亞硫酸鈉中的一種或兩種以上。
[0028]在本發明的實施方案中，本發明提供的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索的復方藥物組合物，其中，所述的等滲劑選自氯化鈉。
[0029]另一方面，本發明提供了上述頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索復方藥物組合物的制備方法，當所述組合物為注射液時，其制備方法為:將處方量的頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉、鹽酸氨溴索、等滲劑、抗氧劑溶于處方量90% w/w的注射用水中，待溶解完全后，調節pH值至4.8-5.5,再補加處方量10% w/w的注射用水,氮氣保護下將溶液用0.05% w/v (單位為g/ml)針用活性炭吸附30分鐘,依次用0.45 μ m和0.22 μ m濾膜過濾,濾液灌裝于棕色安瓿瓶，保持殘氧量〈10 % ?/V，熔封安瓿，將熔封后的安瓿于121°C X 15min濕熱滅菌，得到成品。
[0030]另一方面，本發明提供了上述頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索復方藥物組合物的制備方法，當所述組合物為凍干粉針時，其制備方法為:將處方量的頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉、鹽酸氨溴索、賦形劑、抗氧劑溶于處方量90% w/w的注射用水中，待溶解完全后，調節PH值至4.8-5.5，補加處方量10% w/w的注射用水，加入針用活性炭吸附熱源，以0.45 μ m和0.22 μ m孔徑的膜濾器進行除菌過濾，將無菌溶液裝入瓶或盤中，進行冷凍干燥即得。
[0031]上述冷凍干燥方法為:將分裝好的無菌溶液在低于共熔點10°C及以下溫度時預凍，使無菌溶液全部轉變為固體，再逐步升溫至低于共熔點5-10°C左右，保溫至冰晶或水線消失完全后2-5小時即完成一次干燥。然后繼續升溫至30-45°C使產品水份升華干燥至水分約為0-5重量％，優選地，升華干燥至水分1-3重量％，從而完成二次干燥，最后充或不充入氮氣，壓塞(盤凍的直接無菌分裝)，出箱。
[0032]在本發明的說明書中，關于“％”，除特別規定外，該百分比是指重量百分比；w/v的單位為g/ml。
[0033]本發明提供的頭孢哌酮他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索的復方藥物組合物，具有溶解性好、穩定性優、均一性好等優勢，提高了患者的順應性和用藥的方便性，克服了聯合用藥時的配伍禁忌問題。
【具體實施方式】
[0034]以下結合【具體實施方式】對本發明做進一步的描述，但不應將此理解為本發明上述主題范圍僅限于下述實施例。
[0035]實施例1[0036]處方:100瓶用量
[0037]
頭孢哌酮鈉(以游離酸計) 80g
他唑巴坦鈉(以游離酸計) 20g
鹽酸氨溴索(以游離堿計) 16g
甘露醇60g
亞石反酸氣鈉4g
枸櫞酸-枸櫞酸鈉適量
注射用水400ml
[0038]在無菌操作室內稱取處方量的頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉、鹽酸氨溴索、甘露醇、亞硫酸氫鈉，溶于360ml注射用水中，待溶解完全，用枸櫞酸-枸櫞酸鈉調節混合液的pH值至4.8-5.5，后加注射用水40ml，加入針用活性炭，攪拌，靜置20min，依次用0.45 μ m和0.22 μ m的濾膜過濾脫碳，將無菌溶液按照每瓶Iml分裝至7ml凍干瓶中、半加塞、送入凍干箱，冷凍干燥即得成品。
[0039]其中，冷凍干燥的工藝為:將分裝好的無菌溶液迅速冷卻至_45°C預凍，使無菌溶液全部轉化為固體，再在5-10毫巴真空度下，2-3小時內逐步升溫至-15-0°C，維持此溫度4小時完成一次干燥，后再升溫至40°C使水分升華，完成第二次干燥，壓塞、出箱即可。
[0040]對照例I
[0041]
頭孢哌酮鈉(以游離脧計) 80g
他唑巴坦鈉(以游離酸計) 20g
鹽酸氨溴索(以游離堿計) Ug
甘露醇60g
[0042]
亞疏酸氣鈉4g
鹽酸-氫氧化鈉適量
注射用水400ml
[0043]在無菌操作室內稱取處方量的頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉、鹽酸氨溴索、甘露醇、亞硫酸氫鈉，溶于360ml注射用水中，待溶解完全,用鹽酸-氫氧化鈉調節混合液的pH值至4.8-5.5，后加注射用水40ml。加入針用活性炭，攪拌，靜置20min，依次用0.45 μ m和0.22 μ m的濾膜過濾脫碳，將無菌溶液按照每瓶Iml分裝至7ml凍干瓶中、半加塞、送入凍干箱，冷凍干燥(工藝同實施例1)即得成品。[0044]實施例2
[0045]處方:1000瓶用量
[0046]
頭孢哌酮鈉(以游離酸計) 800g
他唑巴坦鈉(以游離酸計) 200g
鹽酸氨溴索(以游離堿計) 160g
葡萄糖
600g
亞硫酸氫納40g
構櫞酸-構櫞酸鈉適量
注射用水4000ml
[0047]在無菌操作室內稱取處方量的頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉、鹽酸氨溴索、葡萄糖、亞硫酸氫鈉，以注射用水3600ml攪拌溶解；以枸櫞酸-枸櫞酸鈉調節混合液的pH值至
4.8-5.5，再補加注射用水400ml。加入針用活性炭，攪拌，靜置20min,依次用0.45 μ m和0.22 μ m的濾膜過濾脫碳，將無菌溶液按照每瓶Iml分裝至7ml凍干瓶中、半加塞、送入凍干箱，冷凍干燥(工藝同實施例1)即得成品。
[0048]對照例2
[0049]處方:1000瓶用量
[0050]
頭孢哌酮鈉(以游離酸計) 800g
他p坐巴坦鈉(以游離酸計) 200g
鹽酸氨溴索(以游離堿計) 160g
葡萄糖600g
亞硫酸氫鈉40g
鱗酸二氣納-鱗:酸氣二納適量
注射用水4000ml
[0051]在無菌操作室內稱取處方量的頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉、鹽酸氨溴索、葡萄糖、亞硫酸氫鈉，以注射用水3600ml攪拌溶解；以磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉調節混合液的PH值至4.8-5.5，再補加注射用水400ml。加入針用活性炭，攪拌，靜置20min，依次用0.45μπι和0.22 μ m的濾膜過濾脫碳，將無菌溶液按照每瓶Iml分裝至7ml凍干瓶中、半加塞、送入凍干箱，冷凍干燥(工藝同實施例1)即得成品。
[0052]實施例3
[0053]處方:1000瓶用量[0054]
頭孢哌酮鈉(以游離酸計) 800g
他唑巴坦鈉(以游離酸計) 200g
鹽酸氨溴索(以游離堿計) I6Og
海藻糖6(%
亞疏酸氫納40g
構櫞酸-構櫞酸鈉適量
注射用水4000ml
[0055]在無菌操作室內稱取處方量的頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉、鹽酸氨溴索、海藻糖、亞硫酸氫鈉，注射用水3600ml攪拌溶解；以枸櫞酸-枸櫞酸鈉調節混合液的pH值至4.8-5.5，再補加注射用水400ml。加入針用活性炭，攪拌，靜置20min，依次用0.45 μ m和0.22 μ m的濾膜過濾脫碳，將無菌溶液按照每瓶Iml分裝至7ml凍干瓶中、半加塞、送入凍干箱，冷凍干燥(工藝同實施例1)即得成品。
[0056]對照例3
[0057]處方:1000瓶用量
[0058]
頭孢哌酮鈉(以游離酸計) 800g
他唑巴坦鈉(以游離酸計) 200g
鹽酸氨溴索(以游離堿計) l(S0g
海藻糖600g
亞疏酸氫納40g
酉普酸-醋.酸納適量
注射用水4000ml
[0059]在無菌操作室內稱取處方量的頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉、鹽酸氨溴索、海藻糖、亞硫酸氫鈉，注射用水3600ml攪拌溶解；以醋酸-醋酸鈉調節混合液的pH值至7.0-8.0,再補加注射用水400ml。加入針用活性炭,攪拌,靜置20min,依次用0.45 μ m和0.22 μ m的濾膜過濾脫碳，將無菌溶液按照每瓶Iml分裝至7ml凍干瓶中、半加塞、送入凍干箱，冷凍干燥(工藝同實施例1)即得成品。
[0060]實施例4
[0061]100瓶用量
[0062]頭孢哌酮鈉(以游離酸計) 16()g
他唑巴坦鈉(以游離酸計) 40g
鹽酸氨溴索(以游離堿計) 32g
亞疏酸納8g
氯化鈉40g
[0063]
構櫞酸-構櫞酸鈉適量
注射用水800ml
[0064]在無菌室稱取處方量的頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉、鹽酸氨溴索、氯化鈉、亞硫酸鈉溶于720ml的注射用水中，待溶解完全后，以枸櫞酸-枸櫞酸鈉調節pH值至4.8-5.5，補加注射用水80ml，氮氣保護下將溶液用0.05% (W/V)針用活性炭吸附30分鐘，依次用0.45μηι和0.22 μ m濾膜過濾,濾液灌裝于棕色安瓿瓶,保持殘氧量〈10%,熔封安瓿,將熔封后的安瓿于121°C X15min濕熱滅菌，得到成品。
[0065]對照例4
[0066]處方:
[0067]
頭孢哌酮鈉(以游離酸計) 160g
他唾巴坦鈉(以游離酸計) 40g
鹽酸氨溴索(以游離堿計) 32g
亞稅酸鈉8g
氯化納40g
乳酸-乳酸納適量
注射用水800ml
[0068]制備工藝:
[0069]在無菌室稱取處方量的頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉、鹽酸氨溴索、氯化鈉、亞硫酸鈉溶于720ml的注射用水中，待溶解完全后，以乳酸-乳酸鈉調節pH值至4.8-5.5，補加注射用水80ml，氮氣保護下將溶液用0.05% (w/v)針用活性炭吸附30分鐘，依次用0.45 μ m和0.22 μ m濾膜過濾,濾液灌裝于棕色安瓿瓶,保持殘氧量〈10%,熔封安瓿，
[0070]將熔封后的安瓿于121°C X15min濕熱滅菌，得到成品。
[0071]實施例5
[0072]處方:1000瓶用量
[0073]頭孢哌酮鈉(以游離酸計) 400g
他唑巴坦鈉(以游離酸計) 100g
鹽酸氨溴索(以游離堿計) 80g
亞石友酸氫鈉20g
氯化納100g
構櫞酸-構櫞酸納適量
注射用水4000ml
[0074]在無菌室稱取處方量的頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉、鹽酸氨溴索、氯化鈉、亞硫酸氫鈉溶于3600ml注射用水中，待溶解完全后，以枸櫞酸-枸櫞酸鈉調節pH值至4.8-5.5，補加注射用水400ml，氮氣保護下將溶液用0.05% (W/V)針用活性炭吸附30分鐘，依次用0.45μ m和0.22 μ m濾膜過濾,濾液灌裝于棕色安瓿瓶,保持殘氧量〈10 熔封安瓿,將熔封后的安瓿于121°C X15min濕熱滅菌，得到成品。
[0075]實施例6
[0076]在無菌操作室內，分別稱取實施例1、實施例2、實施例3的頭孢哌酮他唑巴坦鈉和鹽酸氨溴索的復方制劑，依次編號為1、2、3，將其置于IOml量筒中，量筒從Icm高度自由落下三次，測定其內容物重量及體積，按照P =M/V計算出其堆密度，結果如表1所示:
[0077]表1、堆密度考察
[0078]
【權利要求】
1.一種含頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的復方藥物組合物，該復方藥物組合物為注射劑，由如下重量百分比的組分制備而成:頭孢哌酮鈉3 5 4.5重量份 他唑巴坦鈉I重量份鹽酸氨溴索0.5-1重量份賦形劑0-6重量份等滲劑0-10重量份 抗氧化劑0-1重量份 構櫞S1-構櫞酸納適量注射用水20重量份 這里，所述頭孢哌酮鈉的重量份是以游離的頭孢哌酮重量份計算的；所述他唑巴坦鈉的重量份是以游離的他唑巴坦重量份計算的；所述鹽酸氨溴索的重量份是以游離的氨溴索計算的； 所述適量是指枸櫞酸-枸櫞酸鈉的用量為使得該藥物組合物的PH值為4.8-5.5。
2.如權利要求1所述的復方藥物組合物，由如下重量百分比的組分制備而成: 頭孢哌酮鈉4重量份他唑巴坦鈉I重量份鹽酸氨溴索0.8重量份賦形劑0-5重量份等滲劑0-5重量份抗氧化劑0-0.2重量份 構櫞酸-構櫞納適量注射用水20重量份 這里，所述頭孢哌酮鈉的重量份是以游離的頭孢哌酮重量份計算的；所述他唑巴坦鈉的重量份是以游離的他唑巴坦重量份計算的；所述鹽酸氨溴索的重量份是以游離的氨溴索計算的； 所述適量是指枸櫞酸-枸櫞酸鈉的用量為使得該藥物組合物的PH值為4.8-5.5。
3.如權利要求1所述的復方藥物組合物，它是注射液或凍干粉針劑，優選地，為凍干粉針。
4.如權利要求3所述的復方藥物組合物，由如下重量百分比的組分制備而成: 頭孢派酮鈉4重量份 他唑巴坦鈉I重量份鹽酸氨溴索0.8重量份賦形劑0-5重量份抗氧化劑0-0.2重量份等滲劑0-5重量份 構櫞酸-構櫞酸納適量注射用水20重量份 這里，所述頭孢哌酮鈉的重量份是以游離的頭孢哌酮重量份計算的；所述他唑巴坦鈉的重量份是以游離的他唑巴坦重量份計算的；所述鹽酸氨溴索的重量份是以游離的氨溴索計算的； 所述適量是指枸櫞酸-枸櫞酸鈉的用量為使得該藥物組合物的PH值為4.8-5.5。
5.如權利要求1-4 任一權利要求所述的復方藥物組合物，其中，所述賦形劑選自甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖中的一種或兩種以上，優選地，為甘露醇、葡萄糖、海藻糖中的一種或兩種以上。
6.如權利要求1-4任一權利要求所述的復方藥物組合物，其中，所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、維生素E、焦亞硫酸鈉中的一種或兩種以上。
7.如權利要求1-4任一權利要求所述的復方藥物組合物，其中，所述的等滲劑選自氯化鈉。
8.權利要求1所述復方藥物組合物的制備方法為:將處方量的頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉、鹽酸氨溴索、賦形劑、等滲劑、抗氧劑溶于處方量90% w/w的注射用水中，待溶解完全后，調節pH值至4.8-5.5，加注射用水至處方全量，氮氣保護下將溶液用0.05% w/v針用活性炭吸附30分鐘，依次用0.45 μ m和0.22 μ m濾膜過濾,濾液灌裝于棕色安瓿瓶,保持殘氧量〈10% w/w，熔封安瓿，將熔封后的安瓿于121°C X15min濕熱滅菌，得到成品；或者，將無菌溶液裝入瓶或盤中，進行冷凍干燥即得。
【文檔編號】A61P31/04GK104013629SQ201410272645
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月18日 優先權日:2014年6月18日
【發明者】劉小東, 張穩穩 申請人:重慶福安藥業集團慶余堂制藥有限公司