治療維生素d不足和缺乏、繼發性甲狀旁腺功能亢進癥和維生素d-響應疾病的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及降低與維生素D3、維生素D3的25-羥基化和1-羥基化形式及其類似物給藥相關的毒性的方法和組合物。
【專利說明】治療維生素D不足和缺乏、繼發性甲狀旁腺功能亢進癥和 維生素D-響應疾病的方法和組合物
[0001] 分案說明
[0002] 本申請為發明名稱為"治療維生素D不足和缺乏、繼發性甲狀旁腺功能亢 進癥和維生素D-響應疾病的方法和組合物"，申請日為2008年4月25日，申請號為 "200880013367.X"的發明專利的分案申請。
[0003] 對相關申請的交叉引用
[0004] 本申請根據35U.S.C. § 119(e)法條要求2007年4月25日提交的美國臨時專利 申請60/913, 849的權益。

【技術領域】
[0005] 本發明主要涉及用于降低與使用維生素D3、激素原25-羥基維生素D3、活性激素 1，25-二羥基維生素D3或維生素D3類似物（包括羥基形式和二羥基形式）治療相關的毒 性的方法和劑型。

【背景技術】
[0006] 稱為25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3(總稱為"25-羥基維生素D"）的 維生素D代謝物是維生素D激素的脂溶性類固醇激素原，它們有利于保持血流中鈣和磷的 正常水平。主要通過位于肝臟內的一種或多種酶，由維生素D2(麥角鈣化醇）產生激素原 25-羥基維生素D2，由維生素D3 (膽鈣化醇）產生25-羥基維生素D3。這兩種激素原還可在 肝臟外由某些細胞中的維生素D2和維生素D3 (總稱為"維生素D"）產生，這些細胞，例如為 腸上皮細胞，包含與肝臟中發現的酶相同或相似的酶。
[0007] 這些激素原進一步在腎臟中代謝為有效激素。激素原25-輕基維生素D2代謝為 稱作1a，25-二輕基維生素D2的激素；同樣,25-輕基維生素D3代謝為1a，25-二輕基維 生素D3 (骨化三醇）。激素原產生這些激素也可在腎臟外包含所需酶的細胞中出現。
[0008] 維生素D激素對人類健康具有必不可少的作用，這些作用由細胞內的維生素D受 體（VDR)介導。具體地，維生素D激素通過控制小腸對飲食鈣的吸收和腎臟對鈣的再吸收 來調節血鈣水平。過量的激素水平，無論是暫時的還是長期的，都會導致不正常提高的尿鈣 (高鈣尿癥）、血鈣（高鈣血癥）和血磷（高磷血癥）。維生素D激素還參與細胞分化和生 長的調節、甲狀旁腺對甲狀旁腺激素（PTH)分泌的調節和正常的骨形成和代謝的調節。此 夕卜，維生素D激素為肌肉骨骼系統、免疫系統和腎素-血管緊張素系統的正常機能所需?；?于已證實的幾乎每個人體組織中都存在細胞內VDR和多種維生素D響應基因，正在提出并 闡明維生素D激素的許多其它作用。
[0009] 維生素D激素對具體組織的作用取決于它們結合到（或占據）那些組織中的細胞 內VDR的程度。激素原25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3對VDR具有基本相同的親 和力，估計它們的親和力比維生素D激素的親和力低至少100倍。因此，在沒有事先代謝成 維生素D激素的情況下，生理濃度的25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3具有非常小的 生物學作用（如果有的話）。但是，比正常高10?1000倍范圍內的超生理濃度的25-羥基 維生素D2和25-羥基維生素D3可充分占據VDR以發揮與維生素D激素一樣的作用。
[0010] 在通過日曬或未補充的飲食而持續、充足供應維生素D的條件下，激素原和維生 素D激素的血濃度在整個白天通常恒定。但是，在給予現行的維生素D補充劑后，特別是以 遠超過預防維生素D缺乏癥、佝僂病或骨軟化癥所需最小量的劑量給予維生素D補充劑后， 25-羥基維生素D的血濃度能顯著提高。在25-羥基維生素D2或25-羥基維生素D3的快 速靜脈給藥后，或者在立即釋放劑型的這些化合物給藥后，激素原血濃度也會顯著提高。
[0011] 當維生素D供應不足時，例如在諸如維生素D不足或維生素D缺乏（或者維生素 缺乏癥D)的情況下，25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3的產生降低。25-羥基維生素 D2和25-羥基維生素D3的產生降低導致25-羥基維生素D血濃度低。維生素D供應不足 通常發生在下述這些人體中：日曬不足、維生素D攝入長期不足，或患有導致脂溶性維生素 (例如維生素D)腸吸收降低的疾病或經歷過諸如肥胖手術（bariatricsurgery)等臨床過 程。近來報道了生活在北緯的大部分人維生素D供應不足。如果不經治療，維生素D供應 不足會導致嚴重的骨骼疾病，包括佝僂病和骨軟化癥，并會促使許多其它疾病發生，包括骨 質疏松癥、脊柱和髖的非外傷性骨折、肥胖癥、糖尿病、肌無力、免疫缺陷、自身免疫疾病、高 血壓、牛皮癬和各種癌癥。
[0012] 美國國家科學院的醫學研究院（I0M)已計算出取決于個體年齡和性別健康人體 的維生素D的充足攝入量（AI)范圍為每天200?600IU[StandingCommitteeonthe ScientificEvaluationofDietaryReferenceIntakes,Dietaryreferenceintakes :calcium,phosphorus,magnesium,vitaminD，andfluoride.Washington，DC:National AcademyPress(1997)，通過引用合并于此]。維生素D的AI主要基于足以預防維生素D 缺乏癥、佝僂病或骨軟化癥的血清25-羥基維生素D濃度（或者至少llng/mL)來確定?；?于更高劑量伴隨有增加高鈣尿癥、高鈣血癥和相關后遺癥，包括心臟心律不齊、癲癇發作 (seizures)，以及普遍的血管和其它軟組織鈣化的風險的證據，I0M還建立了每天2000IU 的維生素D的可耐受最高攝入量（UL)。
[0013] 現行的口服維生素D3補充劑對于安全地實現并保持最佳的血液25-羥基維生素D 濃度遠遠不夠理想。這些制劑通常包含400IU?5000IU的維生素D3并配制為在胃腸道中 快速立即釋放。當長期高劑量服用時，如為了保證維生素D充足而通常所要求的，這些產品 會產生毒性。
[0014] 在某些個體中經常需要UL以上的維生素D3補充；但是，由于給予會產生毒性的高 劑量的維生素D化合物問題，現行的口服維生素D3補充劑不太適于保持血液25-羥基維生 素D3濃度為最佳濃度。
[0015] 25-羥基維生素D3的給藥會產生血液和細胞內25-羥基維生素D濃度的激增或峰 值，從而增大了表現為丐血癥和丐尿癥的毒性。
[0016] 顯然，在現行口服維生素D補充劑面臨的安全問題上，需要維生素D補充的備選方 法。


【發明內容】

[0017] 本發明主要涉及有效并安全地恢復血液25-羥基維生素D至最佳濃度（對患者定 義為>30ng/mL25-羥基維生素D，或>75nmol/L)并保持血液25-羥基維生素D濃度在該最 佳水平的方法，防止血液25-羥基維生素D濃度降低至低于該最佳水平的方法，以及預防或 治療繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的方法。
[0018] 血清25-羥基維生素D3的過度提高會產生毒性。這種毒性的一種表現可歸因于 提高的血清鈣濃度，包括心臟心律不齊、癲癇發作以及普遍的血管和其它軟組織鈣化。本發 明基于以下論證，即通過25-羥基維生素D2的聯合給藥能降低或消除與使用激素原25-羥 基維生素D3治療有關的毒性。本發明還基于以下思想，即25-羥基維生素D3與25-羥基維 生素D2-起聯合給藥能比單獨給予任何一種更有效地提高25-羥基維生素D的血清濃度 而不產生毒性。
[0019] 因此，本發明涉及能用于以安全且有效的方式恢復血清25-羥基維生素D濃度至 正常水平（至少30ng/mL)或高于正常水平的方法、組合物、劑型和試劑盒，以防止不正常水 平的血清25-羥基維生素D的出現或嚴重化，和/或預防或治療繼發性甲狀旁腺功能亢進 癥。
[0020] 在一個方案中，本發明的方法包括按足以降低與一種或多種維生素D3補充劑給藥 相關的維生素D毒性的量，對受治療對象（動物或人類患者）按劑量給予一種或多種維生 素D2補充劑。在示例性實施方式中，根據本發明的維生素D3補充劑為維生素D3(膽鈣化 醇）、25_輕基維生素D3、la，25-二輕基維生素D3，或維生素D3類似物（包括所有已知的輕 基和二輕基形式），包括1, 25-二輕基-19-去甲-維生素D3 (1, 25-dihydroxy-19-nor_vit aminD3)、la_羥基維生素D3，以及本領域已知的其它化合物。在示例性實施方式中，根據 本發明的維生素D2補充劑為麥角鈣化醇或25-羥基維生素D2或1，25-二羥基維生素D2，以 及本領域已知的其它化合物。
[0021] 可在治療期間單獨或以某一組合給予一種或多種維生素％補充劑；類似地，可在 治療期間單獨或以某一組合給予一種或多種維生素D3補充劑。優選地，維生素D3補充劑以 治療有效量給藥（例如能有效預防或治療維生素缺乏癥D和/或繼發性甲狀旁腺功能亢進 癥的量），同時維生素D2補充劑以能有效降低維生素D毒性的量給藥。在一些實施方式中， 維生素D2補充劑的給予使得維生素D3補充劑可以以正常預計會產生副作用或毒性的量給 藥。維生素D2補充劑和維生素D3補充劑可用相同或不同途徑給藥，例如口服給藥、靜脈給 藥、局部給藥、腹膜內給藥和/或透皮給藥，并可在相同或不同組合物中給藥。維生素D2補 充劑和維生素D3補充劑在治療期間可同時給藥或在不同但交疊的時間（例如每隔一日或 同一天的不同時間）給藥。優選地，維生素％補充劑和維生素0 3補充劑在同一天給藥。
[0022] 在示例性實施方式中，維生素D3與維生素D2補充劑的比例（重量或摩爾濃度）范 圍為 100:1 ?1:20,例如 75:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、 1. 5:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10或1:15。盡管本文中試驗的比例是用重量測定的比例， 但是此處所檢測的D2和D3化合物的分子量相近；預計活性是基于摩爾的，由此該結果同樣 適用于用摩爾濃度測定的比例。
[0023] 在另一個方案中，本發明的方法包括向患者提供維生素D3補充劑（可選地以治療 有效量），并告知患者通過與維生素D2補充劑的聯合給藥可減少與這種維生素D3補充劑給 藥相關的副作用。
[0024] 在一個示例性實施方式中，該方法包括以簡單組合的制劑或以兩種分開的制劑通 過包括靜脈給藥、口服給藥、局部給藥、腹膜內給藥和透皮給藥的各種途徑聯合給予25-羥 基維生素D3和25-羥基維生素D2的組合。在相關實施方式中，25-羥基維生素D3以治療有 效量給藥以提高血清25-羥基維生素D濃度，優選提高25-羥基維生素D3濃度至30ng/mL 或更高，且25-羥基維生素D2以毒性降低的量給藥。與單獨給予25-羥基維生素D3相比， 25-羥基維生素D3與一定量的25-羥基維生素D2聯合給藥能有效提高血清25-羥基維生 素D濃度，同時顯著降低毒性程度或毒性的危險。因此，25-羥基維生素D的血清濃度可更 快速并安全地提高，和/或可給予更大量的25-羥基維生素D3。
[0025] 在又一個實施方式中，本發明提供麥角鈣化醇和膽鈣化醇聯合給藥的方法，該方 法與膽鈣化醇單獨給藥相比具有安全性優點。
[0026] 在又一個實施方式中，本發明提供25-羥基維生素D3與麥角鈣化醇一起聯合給藥 或膽鈣化醇與25-羥基維生素D2-起聯合給藥的方法。
[0027] 在本發明的方法中，維生素D2補充劑和維生素D3補充劑的劑量在它們的給藥實現 本發明說明的安全性益處的時間框架內一起給藥或分別給藥。例如，25-羥基維生素D2可 在25-羥基維生素D3給藥之前的1小時、6小時、12小時、24小時或2天給藥。相反，25-羥 基維生素〇 3可在25-羥基維生素D2的給藥之前的1小時、6小時、12小時、24小時或2天 給藥。或者，可給患者指令每星期服用25-羥基維生素D3 -次、兩次或三次，且每星期服用 25-羥基維生素D2 -次、兩次或三次，只要維生素D2補充劑和維生素D3補充劑每星期各服 用至少一次（或者兩次或三次）。根據以上說明的實施方式，25-羥基維生素D2和25-羥 基維生素仏或它們的組合（可選地與其它治療試劑一起）可以以每天約1?100yg的累 計劑量，以每天約5?50yg的優選劑量，例如約10?25yg的劑量給藥。
[0028] 在另一個相關方案中，本發明提供包含維生素D2補充劑和維生素D3補充劑的組合 物。在一些實施方式中，維生素D3補充劑以治療有效量存在，而維生素D2補充劑以毒性降 低量存在。在一些實施方式中，維生素〇3補充劑將以如果單獨提供則預計會產生副作用或 毒性的量存在。這些組合物可以上文說明的任何比例包括上述維生素D2補充劑和/或維生 素〇3補充劑的任何一種。在示例性實施方式中，這些組合物為每單位劑量約1?100yg， 例如每單位劑量約10、25、50、75或100iig的累計單位劑量（25-羥基維生素D2和25-羥基 維生素D3-起的總量）。在另一個示例性實施方式中，這些組合物是包含約10、25、50、75 或100yg的25-羥基維生素D3以及另外的毒性降低量的25-羥基維生素D2的單位劑量。
[0029] 在示例性實施方式中，一定量的25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3 -起包 括在制劑中，并在需要治療時對人體或動物每天口服給藥。在另一個實施方式中，一定量的 25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3包括在適于靜脈給藥的等滲無菌制劑中，并在需要 治療時以每星期三次的方式逐漸注入人體或動物中。
[0030] 在又一個方案中，本發明的試劑盒包括包含維生素D3補充劑（可選地以治療有效 量）的容器，并貼有使用說明的標簽，告知患者與該維生素D3補充劑給藥相關的副作用可 通過維生素D2補充劑的聯合給藥來降低。該試劑盒可進一步包括維生素D2補充劑（可選 地以毒性降低的量）。
[0031] 前述簡單說明已總體概述了本發明的特征方案，并將有助于進一步理解以下更完 整詳細的說明。參照該說明，將更清楚地理解本發明不限于文中說明的制造、化學組合物或 應用的實施的方法或細節。制造、化學組合物、應用或實施的任何其它變體應明顯認為是本 發明的可選實施方式。本發明的具體變化、組成變更和化學物理屬性的其它優點和更完整 的理解將由詳細說明書的查閱得到。
[0032] 同時，應理解的是文中使用的用詞和術語用于說明的目的，并不應理解為對本發 明的限制。文中"包括"、"具有"以及"包含"及其變體的使用旨在涵蓋其后列出的條目及 其等價物，以及它們的補充條目和等價物。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0033] 圖1示出了給予了 25-羥基維生素％和25-羥基維生素D3的多種組合的大鼠中 總的25-羥基維生素D水平的分析結果。在圖1中，*表示P〈0.05，**表示P〈0.001，且*** 表示P〈0. 0001的統計學意義。
[0034] 圖2示出了給予了 25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3的多種組合的大鼠中 血清鈣水平的分析結果。
[0035] 圖3示出了給予了 25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3的多種組合的大鼠腎 臟中CYP24水平的分析結果。在圖3中，*表示P〈0. 05的統計學意義。
[0036] 圖4示出了給予了 25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3的多種組合的大鼠中 1，25-二羥基維生素D3水平的分析結果。
[0037] 圖5示出了給予了 25-羥基維生素D2和25-羥基維生素D3的各種組合的大鼠中 25-羥基維生素D2的代謝物水平的分析結果。
[0038] 圖6示出了給予了25-羥基維生素％和25-羥基維生素D3的多種組合的大鼠中 血清鈣水平分析的不同研究的結果。

【具體實施方式】
[0039] 本發明涉及以組合的方式用足量的25-羥基維生素D2與25-羥基維生素D3 -起 對需要補充維生素D的受治療者（動物或人類患者）劑量給藥的方法，以有效且安全地恢 復血液25-羥基維生素D水平至最佳水平（對人類受治療者和患者定義為>30ng/mL25-羥 基維生素D)、保持血液25-羥基維生素D水平為該最佳水平、防止血液25-羥基維生素D降 低至欠佳的濃度和預防或治療繼發性甲狀旁腺功能亢進癥。
[0040] 本發明的方法、組合物和試劑盒包括通過一種或多種維生素d2補充劑的聯合給藥 來降低或消除與一種或多種維生素D3補充劑的給藥有關的毒性。維生素D2補充劑與維生 素D3補充劑一起的聯合給藥會導致諸如CYP24等分解代謝酶的誘導降低，因此導致與任何 一種單獨給藥相比更有效地提高了總的25-羥基維生素D的血清濃度。基于如下發現，即 25-羥基維生素D2表現出更易發生分解代謝成24, 25-二羥基維生素D2，而25-羥基維生素 D3更易新陳代謝成活性1，25-二羥基維生素D3形式，優選維生素D3補充劑與維生素D2補充 劑的比例至少為 1:1、1. 5:1、2:1、3:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、30:1、40:1、 50:1、60:1、75:1、100:1 或更高。
[0041] 維生素D3補充劑和維生素D2補充劑的聯合給藥可使得維生素D3補充劑可以以否 則會被認為是接近、等于或高于長期給藥而不產生副作用的上限的量給藥；或者以大于約 1 y g/kg/天（基于該上限）的維生素D3的等量（分成每星期一次、兩次或三次的劑量）； 或者大于2?6 i! g/kg/天的25-羥基維生素D3的等量（分成每星期一次、兩次或三次的 劑量）；或者大于0. 01?0. 02yg/kg/天的1，25-二羥基維生素D3的等量（分成每星期一 次、兩次或三次的劑量）。因此，本發明中可預期包含大于50yg的維生素D3、大于50yg的 25-羥基維生素D3或大于1yg的1，25-二羥基維生素D3的單位劑量形式。
[0042] 如文中所用，以下定義會有助于技術從醫者理解本發明：
[0043] 當針對維生素D2補充劑或維生素D3補充劑使用時，術語"聯合給藥"的意思是在 交疊時間階段內這兩種試劑以允許它們都發揮各自藥理學作用的方式給藥。這些試劑能在 相同制劑或不同制劑內給藥、同時或不同時給藥、通過相同途徑或不同途徑給藥。例如，聯 合給藥可包括在維生素D2補充劑給藥后，當血清中可檢測出維生素D2補充劑或者至少一種 或所有代謝產物時的某個時間，例如6小時、8小時、12小時、24小時（1天）或2天內給予 維生素D3補充劑。或者，聯合給藥可包括在維生素D3補充劑給藥后，當血清中可檢測出維 生素D3補充劑或者至少一種或所有代謝產物時的某個時間，例如6小時、8小時、12小時、 24小時（1天）或2天內給予維生素％補充劑。在另一個實施方式中，可給患者總體指導 為每星期服用維生素D3補充劑一次、兩次或三次，同時每星期服用維生素D2補充劑一次、兩 次或三次，只要維生素D2補充劑和維生素D3補充劑每星期各服用至少一次（或者兩次或三 次）。
[0044] 術語"治療有效量"取決于患者情況，為對實現所需臨床效果有效的量，例如保持 實驗室測試值在正常范圍內或對于該患者情況推薦的范圍內，或者為對減少疾病的臨床體 征或臨床癥狀的出現或嚴重性有效的量。在一些實施方式中，治療有效量是對保持血清 25-羥基維生素D濃度或25-羥基維生素D3濃度為約30ng/mL(等于約75nmol/L)或更高濃 度有效的平均量。這種濃度可保持較長時間，例如至少一個月、至少三個月、至少六個月、九 個月、一年或更長。在另一個實施方式中，治療有效量是不需治療而對實現血清甲狀旁腺激 素濃度（iPTH)由基準濃度降低至少15%、20%、25%或30%有效的平均量。在又一個實施 方式中，治療有效量是對達到CKD階段-特異性iPTH目標范圍有效的平均量，該目標范圍 對于階段3為35?70pg/mL(等于3. 85?7. 7pmol/L)，對于階段4為70?110pg/mL(等 于 7. 7 ?12.lpmol/L)，對于階段 5 為 150 ?300pg/mL(等于 16. 5 ?33.Opmol/L)(在K/ DOQIGuidelineNo. 1中定義）。當涉及維生素D3補充劑的量使用時，"治療有效"可指單 獨給藥時的維生素D3補充劑的有效量，或者指與維生素D2補充劑組合給藥時的維生素D3補 充劑的有效量。
[0045] 如文中所用，術語"維生素D毒性"的意思是指由25-羥基維生素D的過量給藥和 過度提高的25-羥基維生素D血液濃度產生的副作用，包括惡心、嘔吐、多尿癥、高鈣尿癥、 高鈣血癥和高磷血癥。在一些實施方式中，毒性表現為血清鈣升到10. 2mg/dL以上，和/或 血清磷升到4. 6mg/dL以上，和/或血清鈣x磷產物升到55以上，和/或尿鈣：肌酸酐比例 升到300mg/24小時以上。
[0046] "維生素D不足和缺乏"通常定義為血清25-羥基維生素D濃度低于30ng/ mL(等于約 75nmol/L)(NationalKidneyFoundationguidelines,NKF,Am.J.Kidney Dis. 42:S1-S202(2003)，通過引用合并于此）。
[0047] 除非另作說明，文中所用的"25-羥基維生素D2/25_羥基維生素D3"旨在涵蓋 25-羥基維生素D2、25-羥基維生素D3，或它們的組合。
[0048] 除非另作說明，"25-羥基維生素D"意在總體指代25-羥基維生素D2和25-羥基 維生素D3。例如，25-羥基維生素D的檢驗血液濃度將包括25-羥基維生素D2和25-羥基 維生素D3(如果存在的話）。
[0049] 文中所用的術語"維生素D2補充劑"是指麥角鈣化醇、25-羥基維生素％或 1，25-二羥基維生素D2的前體、類似物或衍生物，它們具有能降低與維生素D3補充劑給藥 有關的維生素D毒性的能力。
[0050] 文中所用術語"維生素03補充劑"是指活化維生素D受體或能在人體內新陳 代謝轉變成活化維生素D受體的化合物的維生素D3(膽鈣化醇）、25_羥基維生素D3或 1a，25-二輕基維生素D3的前體、類似物或衍生物，包括1a-輕基維生素D3。
[0051] 還應特別理解的是文中引用的任何數值包括從最低值至最高值的所有值，即最低 值和最高值之間計數的數值的所有可能組合將認為已在本申請中明確記載。例如，如果濃 度范圍或有益效果范圍記為1%?50%，意思是諸如2%?40%、10%?30%或1%?3% 等值在本申請文件中明確列舉。這些只是特別預期的實例。
[0052] 醫學研究院的食品與營養委員會已斷定建立維生素D的推薦飲食允許量（RDA)的 科學數據不足。相反，推薦攝入量以充足攝入量（AI)給出，這代表維持健康人群中骨骼健 康和正常鈣代謝的日常維生素D攝入量。AI通常設定為在具體年齡和性別群的幾乎所有成 員中滿足或超過預防維生素D缺乏癥、佝僂病或骨軟化癥所需的量（或者>llng/mL)。維 生素D的AI可以微克（yg)或國際單位（IU)列出。lyg維生素D的生物活性設定為等于 40IU。對于嬰兒、兒童和成人的維生素D的AI示于以下表1中。
[0053] 表 1
[0054]

【權利要求】
1. 一種組合物，包括含有大于50 μ g的25-羥基維生素 D3、維生素 D2補充劑和藥學可 接受的賦形劑的單位劑量形式，所述維生素 D2補充劑包括25-羥基維生素 D2或麥角鈣化 醇，其中所述25-羥基維生素 D3與所述維生素 D2補充劑的重量比或摩爾濃度比例為60:1 至 1:20。
2. 如權利要求1所述的組合物，其中所述維生素 D2補充劑包括25-羥基維生素 D2。
3. 如權利要求1或2所述的組合物，其中25-羥基維生素 D3與維生素 D2補充劑的重 量比或摩爾濃度比例為至少1. 5:1。
4. 一種組合物，包括含有大于50 μ g的25-羥基維生素 D3和藥學可接受的賦形劑的單 位劑量形式，并進一步包括維生素 D2補充劑，所述維生素 D2補充劑包括25-羥基維生素 D2， 其中所述25-羥基維生素 D3與25-羥基維生素 D2的重量比或摩爾濃度比例為至少1. 5:1 且小于或等于60:1。
5. 如權利要求1或4所述的組合物，其中所述維生素 D2補充劑以能有效降低維生素 D 毒性的量存在。
6. 根據權利要求1或4所述的組合物，其中所述25-羥基維生素 D3與維生素 D2補充 劑的重量比或摩爾濃度比例至少為2:1。
7. -種試劑盒，包括維生素 D3補充劑和維生素 D2補充劑，以及對受治療者共給予所述 補充劑的說明，其中所述維生素 D3補充劑包括25-羥基維生素 D3或膽鈣化醇，且所述維生 素 D2補充劑包括25-羥基維生素 D2或麥角鈣化醇，其中所述25-羥基維生素 D3與所述維 生素 D2補充劑的重量比或摩爾濃度比例為60:1至1:20。
8. 根據權利要求7所述的試劑盒，進一步包括對人類受治療者給予所述補充劑的說 明。
9. 根據權利要求7所述的試劑盒，進一步包括對診斷為維生素 D不足和/或缺乏的患 者給予所述補充劑的說明。
10. 根據權利要求7所述的試劑盒，其中所述補充劑中的至少一種為單位劑量形式。
11. 維生素 D3補充劑和維生素 D2補充劑在制備用于對受治療者聯合給藥以治療所述 受治療者的維生素 D不足和/或缺乏、繼發性甲狀旁腺功能亢進癥和/或維生素 D-響應疾 病的藥物中的應用，其中所述維生素 D3補充劑為25-羥基維生素 D3，其中所述維生素 D2補 充劑為25-羥基維生素 D2，其中所述25-羥基維生素 D3與所述維生素 D2補充劑的重量比或 摩爾濃度比例為60:1至1:20。
12. 如權利要求11所述的應用，其中所述聯合給藥包括以治療有效量給予所述維生素 D3補充劑，以及以能有效降低維生素 D毒性的量給予所述維生素 D2補充劑。
13. 根據權利要求11或12所述的應用，其中所述維生素 D3補充劑與所述維生素 D2補 充劑的重量比或摩爾濃度比例范圍為60:1?1:1。
14. 根據權利要求13所述的應用，其中所述維生素 D3補充劑與維生素02補充劑的重 量比或摩爾濃度比例至少為1. 5:1。
15. 根據權利要求14所述的應用，其中所述維生素 D3補充劑與維生素02補充劑的重 量比或摩爾濃度比例至少為2:1。
16. 根據權利要求11或12所述的應用，其中所述給藥為以大于2 μ g/kg/天的量給予 25-羥基維生素 D3。
17. 根據權利要求11或12所述的應用，其中所述維生素 D3補充劑和所述維生素 D2補 充劑在相互間隔6小時內給藥；其中可選地所述給藥包括（i)首先給予所述維生素 D3補充 齊U，然后在血清中可檢測到所述維生素 D3補充劑或維生素 D3補充劑的代謝產物時給予所述 維生素仏補充劑；或（ii)首先給予維生素仏補充劑，然后在血清中可檢測到所述維生素仏 補充劑或維生素 D2補充劑的代謝產物時給予所述維生素 D3補充劑。
18. 根據權利要求11或12所述的應用，其中所述給予所述維生素 D補充劑為對診斷患 有維生素 D不足和/或缺乏的患者給予所述維生素 D補充劑。
19. 根據權利要求18所述的應用，其中所述給予所述維生素 D補充劑為以足以提高和 /或保持受治療者的血清25-羥基維生素 D水平為至少30ng/mL的量給予所述維生素 D補 充劑。
20. 根據權利要求11或12所述的應用，其中所述受治療者是人。
【文檔編號】A61P3/02GK104257667SQ201410348022
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2008年4月25日 優先權日:2007年4月25日
【發明者】馬丁·P·佩特科維奇, 克里斯丁·F·黑爾維希, 薩米爾·P·塔巴什 申請人:歐普科Ip 控股Ii 有限公司